藥物殘留溶劑分析

前言

藥品殘留溶劑分析是當(dāng)今藥物分析的熱點之一，已經(jīng)成為藥品質(zhì)量控制的重要組成部分，是藥品檢驗實驗室的常規(guī)檢測項目。本書在總結(jié)實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，針對藥品殘留溶劑分析中的常見問題，從理論和實踐兩方面探討解決方案。書中簡要介紹了殘留溶劑控制標準的沿革和殘留溶劑分析方法的沿革；較系統(tǒng)地介紹了頂空氣相色譜法的原理及其在殘留溶劑分析中的應(yīng)用現(xiàn)狀；重點探討了在不知道藥品生產(chǎn)工藝的情況下，如何實現(xiàn)對藥品中的殘留溶劑進行準確定性問題，以及殘留溶劑分析中的快速定量問題；總結(jié)了藥品殘留溶劑測定中的各類常見問題，并提出解決方案；介紹了如何利用計算機輔助優(yōu)化藥品殘留溶劑測定中色譜柱、色譜條件的選擇等問題；最后探討了如何制定藥典各論品種的殘留溶劑檢測方法。 本書對從事藥物分析，特別是從事藥品檢驗、新藥研發(fā)等方面的科研工作者有參考和實用價值，亦可作為大專院校高年級學(xué)生和研究生色譜分析、藥物分析課的參考書。  藥品中的殘留溶劑系指在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中使用的，但在生產(chǎn)工藝過程中未能完全去除的有機揮發(fā)性化合物。藥品中殘留溶劑的分析屬于雜質(zhì)分析范疇。但由于殘留溶劑的含量相對于其他雜質(zhì)更低，通常在0.1％-0.0001％，屬于微量至痕量分析范疇，直至20世紀90年代，伴隨著對殘留溶劑的毒性及致癌作用的逐漸認識，加之分析化學(xué)手段的不斷進步，才逐漸引起國際醫(yī)藥界和管理部門的關(guān)注和重視。目前各國藥典均收載有殘留溶劑檢查法：人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)對藥品生產(chǎn)和純化過程中常用的69種有機溶劑按照其對人體和環(huán)境的危害程度分為4類，并推薦了每種溶劑的殘留限度；各國藥典也已經(jīng)逐步接受了ICH的指導(dǎo)原則。由此，使得藥品殘留溶劑分析成為當(dāng)今藥物分析的熱點之一。 目前，毛細管柱頂空進樣氣相色譜法已經(jīng)被推薦為藥品殘留溶劑殘留分析的常規(guī)技術(shù)。然而在實際工作中，依然不斷有新的問題出現(xiàn)，對藥品殘留溶劑的分析提出新的挑戰(zhàn)。首先，由于藥品中的殘留溶劑隨生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑的不同而改變，因此不同企業(yè)生產(chǎn)的同種藥品中的殘留溶劑可能不盡相同，這使得殘留溶劑分析具有其獨特的不確定性。ICH關(guān)于殘留溶劑的指導(dǎo)原則指出，只有在藥品生產(chǎn)或純化過程中使用過的溶劑，才有必要做檢查。但實際檢驗中很難對具體藥品生產(chǎn)過程中涉及的有機溶劑情況有全面的了解。這是殘留溶劑分析中遇到的第一個挑戰(zhàn)：如何在不知道藥品生產(chǎn)工藝的情況下準確地對藥品中的殘留溶劑進行分析?其次，伴隨著人們對殘留溶劑分析具有不確定性的認識的認同，促使了對殘留溶劑控制理念的改變：即對一個具體品種，不再簡單地規(guī)定應(yīng)檢測的殘留溶劑的種類，而要求對藥品中可能存在的各類殘留溶劑進行全面的分析；而各個藥品檢測實驗室的檢測資源具有不均衡性，目前部分實驗室尚不具備完全自己選擇實驗方法、獨立進行結(jié)果判斷、最終給出準確檢測結(jié)果的能力。這是殘留溶劑分析中遇到的第二個挑戰(zhàn)：如何在基層實驗室實現(xiàn)對藥品中的殘留溶劑進行準確分析? 筆者及所在實驗室從事藥品殘留溶劑的分析已經(jīng)有10余年的歷史，從工作中逐漸認識到，要實現(xiàn)上述目標，知識的積累十分重要。為此我們萌生了將工作的積累形成系統(tǒng)的殘留溶劑分析知識庫，使得更多的實驗室提高對殘留溶劑分析能力的想法。本書也正是在這種想法激勵下完成的。本書最初曾定名為“藥品殘留溶劑分析知識庫及其應(yīng)用”，共分為七章：第一章對殘留溶劑控制標準的沿革和殘留溶劑分析方法的沿革進行介紹，希望讀者能全面了解殘留溶劑分析的發(fā)展趨勢及所面臨的挑戰(zhàn);第二章較系統(tǒng)地對頂空氣相色譜法的原理及其在殘留溶劑分析中的應(yīng)用現(xiàn)狀進行了介紹；第三章探討在不知道藥品生產(chǎn)工藝的情況下如何實現(xiàn)對藥品中的殘留溶劑進行準確定性的問題，提出了利用殘留溶劑的GC雙柱保留值特性，輔之GCMS和GCIR對藥品中殘留溶劑的種類進行快速定性的策略，并對諸殘留溶劑的GC雙柱保留值特性、MS和氣態(tài)IR特性進行了系統(tǒng)的總結(jié)，形成了各自的知識庫；第四章探討了殘留溶劑分析中的快速定量問題；第五章對殘留溶劑實際測定中遇到的各類常見問題進行了系統(tǒng)的總結(jié)，并提出了解決方案；第六章介紹了藥品殘留溶劑測定計算機輔助優(yōu)化知識庫，特別是溶劑化參數(shù)模型知識庫，為解決色譜柱的選擇、色譜條件的優(yōu)化等問題，提出了良好的解決方案，這部分工作也是未來形成藥品殘留溶劑測定專家系統(tǒng)的基礎(chǔ)；第七章探討如何在藥品質(zhì)量標準各論中規(guī)定具體品種的殘留溶劑檢測方法問題，這也是針對《中華人民共和國藥典》2010年版各論中殘留溶劑測定方法的修訂而設(shè)定的專項研究。 在本書完成之際，我要特別感謝秦立碩士和劉穎博士。秦立同學(xué)在其研究生期間，對殘留溶劑分析實際遇到的各類常見問題進行了系統(tǒng)的總結(jié)，解決了在不知道藥品生產(chǎn)工藝的情況下對藥品中殘留溶劑進行準確分析的問題;而劉穎同學(xué)則在其基礎(chǔ)上進一步總結(jié)形成了基本完善的各類知識庫，使得不同層次的實驗室均能從中獲益，進而有助于推動藥品殘留溶劑分析在國內(nèi)的普及。我還要感謝我的同事尹立輝研究員，不僅我們之間的有益討論對此項目的整個科研理念的形成有直接的幫助，而且他直接對研究生的指導(dǎo)也加速了此項工作的進程。此外，我還要感謝2005年成立的“原料殘留溶劑分析協(xié)作組”各藥檢所(江蘇、浙江、廣東、廣西、陜西、青島、重慶藥檢所)的同仁，他們出色的工作對本書的許多理念進行了修訂、補充和驗證。 面對著一個飛速發(fā)展的應(yīng)用領(lǐng)域，加之時間倉促，水平有限，書中的錯識和不妥之處在所難免，敬請專家和廣大讀者批評指正。希望隨著殘留溶劑分析工作的不斷深入，有更多、更新的工作充實豐富本書已經(jīng)涉及和尚未涉及的內(nèi)容。

內(nèi)容概要

藥品殘留溶劑分析是當(dāng)今藥物分析的熱點之一，已經(jīng)成為藥品質(zhì)量控制的重要組成部分，是藥品檢驗實驗室的常規(guī)檢測項目。本書在總結(jié)實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，針對藥品殘留溶劑分析中的常見問題，從理論和實踐兩方面探討解決方案。書中簡要介紹了殘留溶劑控制標準的沿革和殘留溶劑分析方法的沿革；較系統(tǒng)地介紹了頂空氣相色譜法的原理及其在殘留溶劑分析中的應(yīng)用現(xiàn)狀；重點探討了在不知道藥品生產(chǎn)工藝的情況下，如何實現(xiàn)對藥品中的殘留溶劑進行準確定性問題，以及殘留溶劑分析中的快速定量問題；總結(jié)了藥品殘留溶劑測定中的各類常見問題，并提出解決方案；介紹了如何利用計算機輔助優(yōu)化藥品殘留溶劑測定中色譜柱、色譜條件的選擇等問題；最后探討了如何制定藥典各論品種的殘留溶劑檢測方法。    本書對從事藥物分析，特別是從事藥品檢驗、新藥研發(fā)等方面的科研工作者有參考和實用價值，亦可作為大專院校高年級學(xué)生和研究生色譜分析、藥物分析課的參考書。

書籍目錄

第一章  藥物殘留溶劑的分析與控制  第一節(jié)  各國藥典中殘留溶劑控制標準的沿革  第二節(jié)  殘留溶劑分析方法的沿革    一、直接進樣氣相色譜法    二、頂空進樣氣相色譜法    三、固相微萃取技術(shù)  第三節(jié)  殘留溶劑分析方法的新進展    一、快速分離    二、快速定性    三、進樣方法    四、結(jié)論和展望  參考文獻第二章  頂空氣相色譜法及其在殘留溶劑測定中的應(yīng)用現(xiàn)狀  第一節(jié)  頂空氣相色譜法的基本原理    一、頂空分析的基本原理    二、影響頂空分析組分濃度的因素    三、頂空分析技術(shù)的擴展應(yīng)用  第二節(jié)  頂空氣相色譜法的分類  第三節(jié)  靜態(tài)頂空進樣器介紹    一、氣密性進樣注射器    二、壓力平衡進樣系統(tǒng)    三、壓力環(huán)進樣系統(tǒng)  第四節(jié)  頂空氣相色譜法在殘留溶劑測定中的應(yīng)用  第五節(jié)  頂空氣相色譜法存在的問題及解決方法    一、基質(zhì)效應(yīng)    二、溶劑體系的選擇    三、熱穩(wěn)定性    四、提高靈敏度的方法  參考文獻第三章  藥品殘留溶劑定性知識庫的建立  第一節(jié)  基于相對保留時間的殘留溶劑定性初篩知識庫及其應(yīng)用    一、基本原理    二、基于相對保留時間的殘留溶劑定性知識庫的建立    三、有機溶劑與不同色譜柱的相互作用    四、基于相對保留時間的殘留溶劑測定定性知識庫的應(yīng)用  第二節(jié)  基于相對調(diào)整保留時間的殘留溶劑定性知識庫及其應(yīng)用    一、基于相對保留時間的殘留溶劑定性知識庫的不足    二、基于RART的殘留溶劑定性知識庫的建立  第三節(jié)  基于相對調(diào)整保留時間的知識庫的雙通道并聯(lián)色譜系統(tǒng)    一、雙通道并聯(lián)色譜系統(tǒng)的色譜條件    二、雙通道并聯(lián)色譜系統(tǒng)的分離效果    三、雙通道并聯(lián)色譜系統(tǒng)的使用條件  第四節(jié)  殘留溶劑定性確證知識庫的建立    一、殘留溶劑定性分析的GC—MS確證知識庫的建立    二、殘留溶劑定性分析的GC—FTIR確證知識庫的建立    三、質(zhì)譜庫和紅外光譜庫的聯(lián)合應(yīng)用  第五節(jié)  藥品殘留溶劑測定知識庫的應(yīng)用  參考文獻第四章  藥品殘留溶劑測定定量知識庫的建立  第一節(jié)  火焰離子化檢測器    一、氣相色譜檢測器的基本要求    二、FID檢測器的工作原理與參數(shù)    三、FID的定量  第二節(jié)  頂空分析的影響因素    一、頂空分析靈敏度    二、頂空分析的線性關(guān)系  第三節(jié)  有機溶劑濃度與色譜峰面積關(guān)系知識庫    一、有機溶劑濃度與峰面積的線性關(guān)系    二、初步定量知識庫    三、應(yīng)用實例  參考文獻第五章  影響藥品殘留溶劑測定的有關(guān)因素  第一節(jié)  共出峰干擾    一、測定過程中共出峰干擾作用的確定與排除    二、建立殘留溶劑測定方法時排除共出峰的干擾  第二節(jié)  熱降解干擾    一、含有甲氧基結(jié)構(gòu)藥品中甲醇殘留量的測定    二、頭孢泊肟酯的熱降解反應(yīng)    三、考察藥品是否在頂空條件下發(fā)生熱降解  第三節(jié)  基質(zhì)效應(yīng)的影響    一、減小基質(zhì)效應(yīng)影響的方法    二、標準加入法測定的標準操作  第四節(jié)  藥品溶解性及溶劑介質(zhì)的影響    一、溶劑介質(zhì)選擇的一般原則    二、藥品溶解性對其中殘留溶劑測定的影響    三、待測溶劑的溶解性對測定的影響    四、溶劑介質(zhì)對測定結(jié)果的影響  參考文獻第六章  藥品殘留溶劑測定計算機輔助優(yōu)化知識庫  第一節(jié)  殘留溶劑的保留值規(guī)律及其應(yīng)用    一、殘留溶劑的保留值規(guī)律    二、等溫及程序升溫條件下保留時間的預(yù)測  第二節(jié)  色譜分離度的預(yù)測    一、半峰寬與保留時間的近似線性關(guān)系考察    二、色譜分離度的預(yù)測  第三節(jié)  溶劑化參數(shù)模型知識庫的建立    一、溶劑化參數(shù)模型知識庫的建立    二、溶劑化參數(shù)模型知識庫的應(yīng)用  參考文獻第七章  建立藥品質(zhì)量標準殘留溶劑檢測方法的標準化方法  第一節(jié)  建立原料藥殘留溶劑質(zhì)量標準的技術(shù)方案和原則性要求    一、確定藥品中所涉及的殘留溶劑種類    二、建立檢測方法    三、方法的驗證    四、總結(jié)  第二節(jié)  建立藥品質(zhì)量標準中鹽酸頭孢他美酯殘留溶劑檢查方法的研究    一、確定藥品中所涉及的殘留溶劑的種類    二、建立鹽酸頭孢他美酯殘留溶劑檢測方法    三、鹽酸頭孢他美酯殘留溶劑檢測方法的驗證    四、總結(jié)  第三節(jié)  建立藥品質(zhì)量標準中鹽酸洛美沙星殘留溶劑檢查方法的研究    一、確定藥品中所涉及的殘留溶劑的種類    二、殘留溶劑檢測方法的確定    三、殘留溶劑檢測方法的驗證    四、總結(jié)  第四節(jié)  建立藥品質(zhì)量標準中阿奇霉素殘留溶劑檢查方法的研究    一、確定藥品中所涉及的殘留溶劑的種類    二、殘留溶劑檢測方法的建立    三、殘留溶劑檢測方法的驗證    四、總結(jié)  第五節(jié)  建立藥品質(zhì)量標準中鹽酸氨溴索殘留溶劑檢查方法的研究    一、確定藥品中所涉及的殘留溶劑種類    二、確立色譜系統(tǒng)    三、檢測方法    四、方法驗證    五、總結(jié)  參考文獻附錄  常見溶劑在常用色譜條件中的出峰順序和RART    工．40℃有機溶劑在SPB-1色譜柱上的出峰順序和RART值    Ⅱ．60℃有機溶劑在SPB-1色譜柱上的出峰順序和RART值    Ⅲ．80℃有機溶劑在SPB-1色譜柱上的出峰順序和RART值    Ⅳ．100℃有機溶劑在SPB-1色譜柱上的出峰順序和RART值  Ⅴ．40℃有機溶劑在HP-5色譜柱上的出峰順序和RART值    Ⅵ．60℃有機溶劑在HP-5色譜柱上的出峰順序和RART值  Ⅶ．80℃有機溶劑在HP-5色譜柱上的出峰順序和RART值    Ⅷ．100℃有機溶劑在HP-5色譜柱上的出峰順序和RART值  Ⅸ．40~C：有機溶劑在HP-35色譜柱上的出峰順序和RART值  Ⅹ．60℃有機溶劑在HP-35色譜柱上的出峰順序和RART值  Ⅺ．80℃有機溶劑在HP-35色譜柱上的出峰順序和RART值  Ⅻ．100℃有機溶劑在HP-35色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅢ．40℃有機溶劑在DB-624色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅣ．60℃有機溶劑在DB-624色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅤ．80℃有機溶劑在DB-624色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅥ．100℃有機溶劑在DB-624色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅦ．40℃有機溶劑在AT-225色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅧ．60℃有機溶劑在AT-225色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅨ．80℃有機溶劑在AT-225色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅩ．100℃有機溶劑在AT-225色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅪ．40℃有機溶劑在ZB-WAX色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅫ．60℃有機溶劑在ZB-WAX色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅩⅡ．80℃有機溶劑在ZB-WAX色譜柱上的出峰順序和RART值  ⅩⅩⅢ．100℃有機溶劑在ZB-WAX色譜柱上的出峰順序和RART值

章節(jié)摘錄

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