基因工程制藥

前言

現(xiàn)代生物技術(shù)（Biotechnology）的核心是重組DNA技術(shù)。1972年，斯坦福大學Paul Berg博士創(chuàng)造了第一個重組DNA，從而掀開了現(xiàn)代生物技術(shù)的新紀元。之后，加利福尼亞大學Herbert Boyer教授與Eli Lilly制藥公司一起研制出人重組胰島素，并于1982年正式推向市場，開創(chuàng)了基因工程制藥的歷史，開始了現(xiàn)代生物醫(yī)藥的商品化時代，即生物經(jīng)濟時代。在此之后的20多年中，基因工程制藥得到了迅速發(fā)展。隨著分子生物學的不斷進步，如PCR/RTPCR技術(shù)，基因芯片技術(shù)，熒光定量PCR技術(shù)，RNA干擾技術(shù)的問世，特別是人類基因組計劃的完成，更加速了基因工程制藥的發(fā)展步伐。 21世紀是生物技術(shù)世紀，一場生物產(chǎn)業(yè)革命正在興起。在小分子藥物陷入低谷的21世紀初始，生物醫(yī)藥卻獨樹一幟，猶如初生的朝陽，蓬勃發(fā)展，生物醫(yī)藥公司紛紛成立。據(jù)美國生物技術(shù)工業(yè)組織統(tǒng)計，截至2004年3月中旬，美國已有1473個生物技術(shù)制藥公司，總資產(chǎn)超過3110億美元，雇員近20萬人。生物技術(shù)制藥已成為美國的重要產(chǎn)業(yè)之一。全球范圍內(nèi)正在研制的生物藥物有2000多種，其中80%已進入臨床試驗。由于生物醫(yī)藥產(chǎn)品解決了常規(guī)藥物無法解決的醫(yī)學難題，生物醫(yī)藥產(chǎn)品的回報率令人矚目，銷售額逐年攀升。根據(jù)Johnson & Johnson 2008年的年終報告，年銷售額最高的藥物是治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的抗TNF α抗體藥物Remicade（infliximab），2008年銷售額達3748億美元，比2007年增長127%；治療貧血的藥物重組紅細胞生成素Procrit（Epoetin alfa）2008年銷售額達246億美元，比2007年增長了147%。重組蛋白藥物逐漸成為治療人類重大疾病的主流藥物。 我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域起步較晚，技術(shù)方面還相對落后。但是中國政府對生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展給予了高度重視，2007年國務(wù)院制定了我國“十一五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃，把生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為拯救千百萬危重病人的民生工程，作為提高中華民族國際地位的世紀工程之一。截至2007年，全國進入臨床研究的生物新藥已達150多個，已有基因工程干擾素等21種生物技術(shù)藥物投入生產(chǎn)，腦惡性膠質(zhì)瘤、血友病B等疾病的6種有自主知識產(chǎn)權(quán)的基因治療方案進入臨床階段。

內(nèi)容概要

　　《基因工程制藥》共分五章，全面系統(tǒng)地介紹了基因工程制藥概論、基因工程制藥、抗體工程制藥、基因工程藥物設(shè)計與研制方法、基因工程疫苗等內(nèi)容，涵蓋了研發(fā)基因工程藥物的基本理論和相關(guān)技術(shù)。全書具有較強的理論性、科學性?！　　痘蚬こ讨扑帯愤m合各高等院校生物制藥專業(yè)及相關(guān)專業(yè)學生教學使用，也可供制藥行業(yè)從事研究、設(shè)計和生產(chǎn)的工程技術(shù)人員參考。

書籍目錄

第一章 基因工程制藥概論1第一節(jié) 基因工程制藥的發(fā)展歷史1一、傳統(tǒng)的生物制藥技術(shù)是現(xiàn)代生物制藥的基礎(chǔ)1二、基因工程制藥是現(xiàn)代生物技術(shù)制藥發(fā)展的核心2三、基因工程制藥的現(xiàn)狀及前景3第二節(jié) 基因工程藥品的研發(fā)過程4一、基因工程藥品的實驗室研究階段5二、基因工程藥品的開發(fā)階段5三、基因工程藥品的臨床實驗6參考文獻7第二章 基因工程制藥9第一節(jié) 制藥基因的克隆9一、制藥基因的獲得9二、制藥基因與載體分子的體外連接反應(yīng)15三、將人工重組DNA分子導(dǎo)入到能夠正常復(fù)制的宿主細胞中23四、重組子的鑒定和篩選24第二節(jié) 重組蛋白表達系統(tǒng)25一、原核表達系統(tǒng)25二、酵母表達系統(tǒng)28三、昆蟲細胞表達系統(tǒng)31四、哺乳動物細胞表達系統(tǒng)33五、轉(zhuǎn)基因植物表達系統(tǒng)37六、轉(zhuǎn)基因動物表達系統(tǒng)40七、表達系統(tǒng)的選擇43第三節(jié) 蛋白的分離純化43一、蛋白樣品的前期處理44二、蛋白分離純化主要方法44三、包涵體的分離純化53四、抗體的分離純化56第四節(jié) 轉(zhuǎn)染技術(shù)58一、轉(zhuǎn)染方法58二、優(yōu)化轉(zhuǎn)染條件63三、報告基因63第五節(jié) 融合標簽65一、融合標簽的特征及分類65二、融合標簽各論65第六節(jié) 已投入市場的基因工程藥物70一、治療用激素70二、干擾素77三、造血因子和凝血因子81四、白細胞介素85五、最新投入市場的藥物86參考文獻87第三章 抗體工程制藥88第一節(jié) 抗體88一、抗原、抗體的概念及抗原抗體的關(guān)系88二、抗體的分子結(jié)構(gòu)、功能及其酶解片段88三、免疫球蛋白基因的結(jié)構(gòu)和抗體多樣性96第二節(jié) 單克隆抗體100一、單克隆抗體產(chǎn)生的基本原理100二、單克隆抗體的應(yīng)用101第三節(jié) 基因工程抗體102一、基因工程抗體的特點102二、基因工程抗體的應(yīng)用102第四節(jié) 抗體的氨基酸順序105第五節(jié) 抗體分子的克隆108一、抗體基因克隆的方法108二、抗體基因克隆中的重要技術(shù)環(huán)節(jié)110三、嵌合抗體113四、改形抗體115五、表面氨基酸殘基的“人源化”——鑲面抗體119六、表位印跡選擇119七、單鏈抗體120八、雙特異性及多特異性抗體123九、小分子抗體127第六節(jié) 篩選抗體克隆的展示技術(shù)129一、噬菌體展示技術(shù)129二、酵母表面展示系統(tǒng)132三、核糖體展示技術(shù)134四、細菌表面展示技術(shù)136五、噬斑印跡138六、質(zhì)粒展示技術(shù)138第七節(jié) 抗體親和力的優(yōu)化140一、鼠源及其嵌合抗體的人源化140二、通過改進親和力來增加抗體的功效140三、通過選擇性的改進結(jié)合速率常數(shù)增加抗體功效141四、構(gòu)建廣譜抗體141第八節(jié) 抗體藥物142一、概述142二、FDA已批準的部分抗體(按時間順序排列)143參考文獻150第四章 基因工程藥物設(shè)計與研制方法151第一節(jié) 重組蛋白藥物的復(fù)制151一、復(fù)制生物技術(shù)藥品的一般技術(shù)流程152二、復(fù)制重組蛋白藥品存在的問題152第二節(jié) 通過對現(xiàn)有藥物的優(yōu)化和改造研發(fā)新藥154一、定向突變155二、定點突變160三、糖基化工程與新藥研究166第三節(jié) 創(chuàng)新藥物設(shè)計167一、通過篩選同源基因的方法發(fā)現(xiàn)新的藥物基因或藥物靶基因168二、通過RNA的表達譜篩選新的藥物基因和靶基因168三、蛋白組學168四、使用寡核苷酸技術(shù)證實藥物分子169五、基因功能的系統(tǒng)分析169六、使用生物模型發(fā)現(xiàn)新藥170七、新藥開發(fā)的展望171參考文獻171第五章 基因工程疫苗173第一節(jié) 疫苗的概述173一、疫苗發(fā)展簡史173二、疫苗的種類174三、疫苗基本成分和性質(zhì)174四、疫苗免疫途徑175第二節(jié) 傳統(tǒng)疫苗及其研發(fā)原則176一、滅活疫苗176二、弱毒疫苗178第三節(jié) 基因工程疫苗及其研發(fā)原則180一、合成多肽疫苗及其研發(fā)原則180二、亞單位疫苗及其研發(fā)原則181三、基因缺失疫苗及其研發(fā)原則182四、重組活載體疫苗及其研發(fā)原則183五、核酸疫苗及其研發(fā)原則187第四節(jié) 其他疫苗190一、T細胞疫苗190二、樹突狀細胞疫苗191三、腫瘤疫苗194四、避孕疫苗195第五節(jié) 免疫佐劑196一、免疫佐劑的定義和特點196二、佐劑的種類197參考文獻201

章節(jié)摘錄

插圖：二、基因工程制藥是現(xiàn)代生物技術(shù)制藥發(fā)展的核心現(xiàn)代生物技術(shù)是指對生物有機體在分子、細胞或個體水平上通過一定的技術(shù)手段進行設(shè)計操作，為達到一定的目的，改良物種質(zhì)量和生物大分子特性或生產(chǎn)特殊用途的生物大分子物質(zhì)等，包括基因工程、細胞工程、酶工程、發(fā)酵工程，其中基因工程為核心技術(shù)，是基因工程制藥的基礎(chǔ)。20世紀50年代，沃森、克里克提出了DNA雙螺旋理論，為基因工程制藥奠定了理論基礎(chǔ)。70年代，發(fā)展的重組DNA技術(shù)、單克隆抗體技術(shù)使生物制藥進人到基因工程制藥這一嶄新的時代。自1982年，第一個基因工程藥物人胰島素上市到1992年的十年間，上市了19種基因工程藥物。現(xiàn)在，世界基因工程制藥技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化已進入投資收獲期，現(xiàn)代生物技術(shù)藥品已應(yīng)用和滲透到醫(yī)藥、保健食品和日化產(chǎn)品等各個領(lǐng)域，尤其在新藥研究、開發(fā)、生產(chǎn)和改造傳統(tǒng)制藥工業(yè)中得到日益廣泛的應(yīng)用，其中基因工程制藥產(chǎn)業(yè)已成為最活躍、進展最快的產(chǎn)業(yè)之一?；蚬こ趟幬锏难芯块_發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展除了具有醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)經(jīng)營行為中一些共同的特征外，還具有基因制藥行業(yè)獨有的個性特征，主要體現(xiàn)在以下幾個方面。（1）高技術(shù)  主要表現(xiàn)在其所必需的高層次專門人才和高新技術(shù)手段方面。基因工程藥物研發(fā)是一種知識密集、技術(shù)合力高、多學科相互滲透的新興產(chǎn)業(yè)，它涉及諸如基因的合成、目標蛋白的純化及工藝放大、產(chǎn)品質(zhì)量的檢測及保證等復(fù)雜環(huán)節(jié)。因此，具有高素質(zhì)的專業(yè)研制人員，具有較高管理水平、知識水平和先進理念的經(jīng)營人員，具有前沿特征的高技術(shù)組合構(gòu)成基因工程藥物高技術(shù)的特征。（2）長周期基因工程藥物從開始研制到最終轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品上市要經(jīng)過很多復(fù)雜的環(huán)節(jié)：實驗室研究階段、中試生產(chǎn)階段、臨床試驗階段、規(guī)模化生產(chǎn)階段、市場商品化階段以及監(jiān)督環(huán)節(jié)等，各階段均須通過嚴格復(fù)雜的藥政審批程序，而且產(chǎn)品培養(yǎng)和市場開發(fā)難度較大，開發(fā)一種新藥一般需要數(shù)年的時間，而長期扎實的基礎(chǔ)研究和生產(chǎn)開發(fā)又是基因工程藥物研發(fā)無法省略的基本過程，也是基因工程藥物強生命力的基礎(chǔ)。

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