臨床試驗(yàn)

前言

　　人類在與疾病的斗爭(zhēng)中不斷積累經(jīng)驗(yàn)，使醫(yī)學(xué)得到了發(fā)展，祖國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在其發(fā)展過程中保證了中華民族的繁衍生長，經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)在人類的發(fā)展中起到了重大的作用。但是，由于人類機(jī)體的復(fù)雜性，其病理生理變化受到十分復(fù)雜的外界和內(nèi)在因素的影響，所以治療往往具有一定的不確定性，例如同樣的治療方法對(duì)有些病人有效，而對(duì)患同樣疾病的另一些病人則無效；有時(shí)有效，有時(shí)又無效；不少疾病還有自愈的傾向。這種不確定性導(dǎo)致醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)的積累變得十分困難。不僅使經(jīng)驗(yàn)積累需要很長的時(shí)間，而且也會(huì)使一些糟粕混入精華之中。因此，對(duì)于新療法的研究，需要十分科學(xué)嚴(yán)格的方法，從而也表明了這門臨床試驗(yàn)學(xué)科的必要性?！　∧壳埃t(yī)學(xué)界對(duì)于臨床試驗(yàn)中的一些原則，如隨機(jī)、對(duì)照等已經(jīng)逐步普及，國外許多醫(yī)學(xué)院校已開設(shè)了臨床試驗(yàn)課程。國內(nèi)雖然有許多醫(yī)師和研究生在進(jìn)行臨床試驗(yàn)工作，但一般并未真正了解臨床試驗(yàn)的原理和方法，往往花費(fèi)了不少人力物力卻得不到正確可靠的結(jié)論。由此也使一些無效甚至有害的“醫(yī)療方法”得到推廣，這是十分遺憾的。為此，筆者于1996年首次為原上海醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的臨床博士生開設(shè)了臨床試驗(yàn)課，并于1997年出版了《臨床試驗(yàn)--設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析》一書。但由于當(dāng)時(shí)時(shí)間緊迫，內(nèi)容尚有不夠完整與嚴(yán)謹(jǐn)之處，加之國家食品和藥品監(jiān)督管理局近年來又有不少新的法規(guī)陸續(xù)公布。為此，筆者對(duì)原書作了較大的補(bǔ)充和修改，編寫了這本《臨床試驗(yàn)》?！　”緯诰帉戇^程中參考了國際協(xié)調(diào)聯(lián)合會(huì)(International Conference of Harmoniza-tion，ICH的一些文件、國家食品和藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)法規(guī)以及國內(nèi)外相關(guān)書籍，并結(jié)合國內(nèi)外臨床試驗(yàn)的實(shí)例及筆者參加一些工作的例子。臨床試驗(yàn)中涉及到的倫理道德問題是十分復(fù)雜的，臨床試驗(yàn)中為了更有效地得出科學(xué)結(jié)論而采用的嚴(yán)格科學(xué)方法與對(duì)個(gè)別病人的最佳治療方案有時(shí)是會(huì)有矛盾的，這就涉及臨床試驗(yàn)中的道德問題。在臨床試驗(yàn)中，受試者的權(quán)益是最重要的，筆者在討論中將盡可能使二者得到統(tǒng)一。　　對(duì)于臨床試驗(yàn)，各國都有許多法規(guī)(包括規(guī)范、辦法、指導(dǎo)原則以及要求等)以保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，這些法規(guī)對(duì)正確進(jìn)行臨床試驗(yàn)十分重要。但法規(guī)種類繁多且經(jīng)常更新，本書的目的不是對(duì)這些法規(guī)作介紹，而是從學(xué)科出發(fā)對(duì)臨床試驗(yàn)的基本原理和技術(shù)進(jìn)行討論。為了做好新藥注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)，除了掌握本書的內(nèi)容之外，還需要對(duì)相關(guān)法規(guī)有詳盡的了解。本書內(nèi)容凡有與法規(guī)不一致的地方，在新藥申報(bào)的工作中應(yīng)當(dāng)遵循相關(guān)法規(guī)的規(guī)定?！　⒓颖緯帉懙挠袕?fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室的鄧偉博士和汪濤博士。此外，上海日新醫(yī)藥發(fā)展有限公司的王倩博士和王琢碩士也參加了本書的編寫，她們豐富的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)為本書作出了重要的貢獻(xiàn)?！　∠抻诠P者的水平，本書在諸多方面會(huì)存在一些不足，懇切希望讀者提出意見和建議。

內(nèi)容概要

隨著基礎(chǔ)及相關(guān)學(xué)科科研技術(shù)的飛速發(fā)展，醫(yī)學(xué)臨床研究日益增多。為了提高臨床試驗(yàn)的研究水平，加快新藥研制，更好地保障人民身體健康，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局也頒布了一系列法規(guī)和文件，意在規(guī)范國內(nèi)的臨床試驗(yàn)研究。   臨床試驗(yàn)研究需要將臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)和醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)理論緊密結(jié)合，經(jīng)過周密設(shè)計(jì)、科學(xué)實(shí)施、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析，才能得出可靠的結(jié)論。本書按照臨床試驗(yàn)的程序，從介紹臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)框架入手，對(duì)其中涉及的隨機(jī)、對(duì)照、編盲和倫理道德等問題進(jìn)一步展開；接下來介紹了病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和數(shù)據(jù)管理的要求；在統(tǒng)計(jì)分析方法中除了介紹常用方法外，還詳細(xì)介紹了臨床試驗(yàn)特有的統(tǒng)計(jì)問題如等效性、非劣效性及其樣本估計(jì)等；最后提出了統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和臨床總結(jié)的主要內(nèi)容。

作者簡(jiǎn)介

金丕煥，男，教授博士生導(dǎo)師。1955年畢業(yè)干中國醫(yī)科大學(xué)。1956年起在上海醫(yī)科大學(xué)從事衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)醫(yī)學(xué)應(yīng)用及臨床試驗(yàn)的教學(xué)科研究工作。著有《衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)》、《計(jì)算機(jī)醫(yī)學(xué)應(yīng)用》以及臨床試驗(yàn)方面的多部著作和論文。已培養(yǎng)多名碩士研究生和博士研研究生。
   
   鄧偉，女，講師。1994年畢業(yè)干南京醫(yī)科大學(xué)。1997年在上海醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院獲得碩士學(xué)位后留校任教，2003年獲得流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)博士學(xué)位。主要從事臨床試驗(yàn)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究。

書籍目錄

第一章 緒 論   一、 經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)及其局限性   二、 曇花一現(xiàn)的醫(yī)療方法   三、 科學(xué)的臨床試驗(yàn)   四、 臨床試驗(yàn)的定義   五、 藥物臨床試驗(yàn)的分期   六、 臨床試驗(yàn)的基本要求和步驟第二章 臨床試驗(yàn)方案概論   一、 臨床試驗(yàn)方案   二、 臨床試驗(yàn)方案框架   三、 臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容概要第三章 隨機(jī)化和隨機(jī)化方法   一、 隨機(jī)化的必要性   二、 隨機(jī)化的合理性   三、 隨機(jī)安排病人的注意事項(xiàng)   四、 隨機(jī)安排表的編制方法   五、 分層隨機(jī)化   六、 隨機(jī)排列區(qū)組的計(jì)算機(jī)程序   七、 對(duì)比組的例數(shù)分配   八、 動(dòng)態(tài)隨機(jī)化第四章 對(duì)照與盲法試驗(yàn)   一、 對(duì)照的必要性   二、 常見的對(duì)照   三、 試驗(yàn)中的盲法   四、 一個(gè)輻照食品試驗(yàn)的例子   五、 盲法的實(shí)施   六、 雙盲試驗(yàn)的可行性第五章 臨床試驗(yàn)的倫理問題   一、 赫爾辛基宣言   二、 倫理委員會(huì)   三、 試驗(yàn)是否需要征得病人同意   四、 道德的實(shí)際問題   五、 隨機(jī)化征求意見設(shè)計(jì)第六章 病例報(bào)告表   一、 病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)要求   二、 病例報(bào)告表的內(nèi)容   三、 病例報(bào)告表的填寫   四、 試調(diào)查第七章 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制   一、 臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程   二、 監(jiān)查   三、 數(shù)據(jù)管理中的質(zhì)量控制   四、 統(tǒng)計(jì)分析中的質(zhì)量控制   五、 稽查   六、 視察第八章 數(shù)據(jù)管理   一、 研究者對(duì)數(shù)據(jù)的管理職責(zé)   二、 監(jiān)查員的職責(zé)   三、 數(shù)據(jù)管理員的職責(zé)第九章 臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析和分析集   一、 統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床試驗(yàn)   二、 試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)家   三、 臨床試驗(yàn)中的分析集   四、 分析集的比較和應(yīng)用   五、 統(tǒng)計(jì)方法的選擇   六、 試驗(yàn)計(jì)劃與統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃   七、 計(jì)算機(jī)分析第十章 差異性檢驗(yàn)的基本統(tǒng)計(jì)分析方法   一、 臨床試驗(yàn)中的3種數(shù)據(jù)來源   二、 反應(yīng)變量的類型   三、 基線測(cè)定數(shù)據(jù)的可比性   四、 定性數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)描述與統(tǒng)計(jì)推論   五、 定量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)描述與統(tǒng)計(jì)推論   六、 統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)的邏輯推理及其檢驗(yàn)結(jié)果的正確理解   七、 可信區(qū)間第十一章 差異性檢驗(yàn)的樣本量   一、 決定試驗(yàn)樣本大小要考慮的問題   二、 定性結(jié)果樣本大小的計(jì)算方法   三、 定量結(jié)果樣本大小的計(jì)算   四、 長期隨訪研究樣本大小的計(jì)算   五、 小樣本陰性試驗(yàn)的問題第十二章 優(yōu)效性、等效性和非劣效性試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)和樣本大小的估計(jì)   一、 概述   二、 優(yōu)效性試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)   三、 等效性試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)   四、 非劣效性試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)   五、 可信區(qū)間估計(jì)   六、 樣本大小的估計(jì)第十三章 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)分析   一、 概述   二、 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一些基本概念   三、 2處理2階段交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)分析   四、 多處理多階段的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)   五、 反應(yīng)變量為非正態(tài)類型數(shù)據(jù)時(shí)的統(tǒng)計(jì)分析第十四章 預(yù)后因素及生存分析   一、 多元回歸分析   二、 多元Logistic回歸分析   三、 順序分類變量的預(yù)后因素分析   四、 壽命表生存曲線   五、 時(shí)序檢驗(yàn)   六、 COX回歸分析第十五章 臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和臨床總結(jié)報(bào)告   一、 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告   二、 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告附錄一 世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言附錄二 隨機(jī)數(shù)字表附錄三 統(tǒng)計(jì)用表附表3ˉ1 正態(tài)分布表附表3ˉ2 t 值表附表3ˉ3 符號(hào)等級(jí)和檢驗(yàn)表（Wilcoxon成對(duì)比較用）附表3ˉ4 等級(jí)總和數(shù)臨界值表（雙側(cè)檢驗(yàn)）附錄四 自動(dòng)編制隨機(jī)區(qū)組排列表的C語言程序參考文獻(xiàn)

章節(jié)摘錄

　　在一種新的治療方法出現(xiàn)時(shí)，有些醫(yī)師會(huì)在一些病人身上進(jìn)行試驗(yàn)而不設(shè)對(duì)照，沒有直接與使用常規(guī)治療方法或用安慰劑的病人進(jìn)行比較。為了使新療法表現(xiàn)出它的效果，可能會(huì)選擇不太重的病人，這種有選擇的病人組與一般病人比較會(huì)表現(xiàn)出較好的療效。同時(shí)，人們常常會(huì)強(qiáng)調(diào)那些療效好的例子，甚至有些夸大?；蛘邽榱吮苊鈭?bào)道療效差的那些病例，而強(qiáng)調(diào)那些病人病情太重。前述的雞血療法、鹵堿療法、紫草根預(yù)防麻疹都說明了這樣一個(gè)問題。對(duì)于針刺麻醉來說，從來也不同其他目前常用的麻醉方法比較。若有嚴(yán)格比較的話，其效果也會(huì)是令人失望的。目前至少可以說，它的“效果”被過分地夸大了?？梢姡狈?duì)照使人很難正確地評(píng)價(jià)一種藥物或方法?！　≡囼?yàn)中所以有必要設(shè)立對(duì)照，是由于各種治療方法的效果隨著所選病人、治療季節(jié)等因素的影響而有所不同。例如，Moerltel和Reitemeier在1969年報(bào)道了同樣是用5一FU推注治療晚期腸癌病人的20個(gè)不同的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，有效率在8%～85%之間。波動(dòng)的一個(gè)最可能的原因是病例的選擇。雖然所有的病人患有晚期結(jié)腸直腸癌，但不同試驗(yàn)的病例在治療前病情的發(fā)展程度不同，有些試驗(yàn)對(duì)象是經(jīng)反復(fù)治療的晚期病人；有些則是發(fā)現(xiàn)晚期腫瘤便立即應(yīng)用新療法的病人。其他原因可能是對(duì)好轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)不同，尤其是產(chǎn)生毒副作用時(shí)繼續(xù)用藥的標(biāo)準(zhǔn)不同?！　∵@一資料充分說明了沒有同樣的病人做對(duì)照比較，很難判斷藥物的確切療效。甚至一些化驗(yàn)結(jié)果，在不同條件下也會(huì)不同。如不同溫度，同一份標(biāo)本的玫瑰花環(huán)形成率會(huì)有很大不同。有些疾病有自愈傾向如感冒，若無對(duì)照就無法評(píng)定新藥的療效。有些疾病的病情隨季節(jié)和地區(qū)的不同而異。如慢性支氣管炎，從冬天治到夏天則容易出現(xiàn)“療效”，從夏天治到冬天則常常療效不明顯。如果沒有一組同時(shí)進(jìn)行治療的平行對(duì)照，就很難判定其確切效果?！　‰S機(jī)化可以避免選擇性和偏性，而正確的對(duì)照可以正確了解療效和安全性。

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