抗腫瘤抗病毒藥物與核酸相互作用的分子機(jī)制

前言

五十多年前，兩位年輕的科學(xué)家——美國(guó)的生物學(xué)家詹姆斯·沃森（James Wat-son）和英國(guó)的物N-'學(xué)家弗朗西斯·克里克（Francis Crick），構(gòu)建了DNA的三維模型，并于1957年3月7日在劍橋Eagle-酒吧宣布，他們發(fā)現(xiàn)了生命的奧秘。接著，總是能最先報(bào)道科學(xué)界突破性發(fā)現(xiàn)事件的《自然》雜志于當(dāng)年4月25日刊登了簡(jiǎn)單、漂亮的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)立體圖，揭開(kāi)了研究DNA遺傳功能的新的一頁(yè)。這兩位196"2年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者，決不會(huì)奢望在四十多年后就能看到一張人類的基因圖，也不會(huì)想到在有生之年會(huì)閱讀到構(gòu)建成人類的一套完整的基因指令。2001年2月，生物學(xué)界最令人震撼的事件發(fā)生了，人類基因組計(jì)劃（HGP）的科學(xué)家們公布了人類基因組工作草圖的序列、拼接和分析。這是人類歷史上的一座里程碑！它使我們第一次看到了人類基因組的全貌，可以去體會(huì)人類基因組的生物構(gòu)建藝術(shù)，也可以更深刻地觀察和分析組成人類細(xì)胞核心的染色體的DNA分子。但獲得基因組序列僅僅是開(kāi)始，人們更想知道基因在疾病的預(yù)防、診斷和治療中所起的作用，這就推動(dòng)了結(jié)構(gòu)基因組學(xué)（struc-tural genomics）和功能基因組學(xué)（functional genomics）的誕生和發(fā)展，也標(biāo)志著生命科學(xué)進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代。這個(gè)時(shí)代的發(fā)展無(wú)疑將給疾病基因的發(fā)現(xiàn)和藥物的合理設(shè)計(jì)帶來(lái)新的契機(jī)。特別是對(duì)擴(kuò)展藥物靶點(diǎn)的范圍，發(fā)現(xiàn)與確認(rèn)新的藥物靶點(diǎn)方面更是開(kāi)拓了巨大的空間。人類基因組計(jì)劃提供了兩萬(wàn)多個(gè)人類基因，靶的確證成為后基因組時(shí)代重要的研究領(lǐng)域。最近的權(quán)威統(tǒng)計(jì)表明人類利用藥物對(duì)疾病治療所涉及的藥物靶標(biāo)不到500個(gè)，90％的靶標(biāo)為蛋白質(zhì)，主要是受體、酶、各種離子通道和核受體等。雖然目前核酸僅占所有已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)總數(shù)的2％，但由于與人類疾病相關(guān)基因的識(shí)別、鑒定及結(jié)構(gòu)與功能研究的日趨重要，以核酸為靶的藥物研究也越來(lái)越受到人們的重視，特別是近十年來(lái)，分子生物學(xué)領(lǐng)域最突出的進(jìn)展之一——小分子RNA的發(fā)現(xiàn)更是拓寬了核酸作為藥物靶標(biāo)的范圍，使得核酸藥靶的發(fā)現(xiàn)及核酸藥靶的評(píng)價(jià)與確證成為研究熱點(diǎn)。而生物大分子靶與小分子藥物的識(shí)別、結(jié)合及其特異性的研究是評(píng)價(jià)靶和確證靶的核心的重要分子基礎(chǔ)。其中，核酸靶分子的結(jié)構(gòu)及其與抗腫瘤抗病毒藥物小分子的相互作用研究，作為以核酸為靶的藥物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)及深入闡明核酸與藥物作用分子機(jī)制的依據(jù)尤為受到重視，并取得了可喜的進(jìn)展。

內(nèi)容概要

本書(shū)將以核酸(DNA和RNA)與抗腫瘤抗病毒藥物小分子的相互作用為主線，分專題介紹該領(lǐng)域中最新的研究進(jìn)展。并對(duì)研究核酸與小分子的相互作用時(shí)所采用的新的理論和技術(shù)包括生物芯片技術(shù)、生物傳感技術(shù)、生物微量熱技術(shù)、細(xì)胞高內(nèi)涵分析技術(shù)及計(jì)算機(jī)分子對(duì)接技術(shù)，結(jié)合常規(guī)的、傳統(tǒng)的分子生物學(xué)技術(shù)、波譜學(xué)技術(shù)如多維核磁共振和激光拉曼譜學(xué)技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)的介紹?？傊?，本書(shū)無(wú)論從研究?jī)?nèi)容上還是方法學(xué)上都力求反映當(dāng)代這一領(lǐng)域最新研究進(jìn)展，其中很多是編者的最新研究成果?！　”緯?shū)是關(guān)于研究“抗腫瘤抗病毒藥物與核酸相互作用的分子機(jī)制”方面的專著，書(shū)中具體包括了：共價(jià)結(jié)合的烷基化試劑與DNA作用的分子機(jī)制、稀土元素與核酸的相互作用、小分子干擾RNA的作用途徑與機(jī)制、凝膠阻滯實(shí)驗(yàn)研究小分子與DNA的結(jié)合對(duì)DNA與蛋白質(zhì)結(jié)合的影響等內(nèi)容。本書(shū)適合從事相關(guān)研究工作的人員參考閱讀。

書(shū)籍目錄

專論篇  第1章  核酸作為藥物靶標(biāo)的分子基礎(chǔ)  第2章  共價(jià)結(jié)合的烷基化試劑與DNA作用的分子機(jī)制  第3章  DNA與抗癌鉑絡(luò)合物相互作用的分子機(jī)制  第4章  天然核酸斷裂劑的作用機(jī)制  第5章  合成核酸斷裂劑的作用機(jī)制  第6章  稀土元素與核酸的相互作用  第7章  反義寡核苷酸作為基因表達(dá)抑制劑的分子機(jī)制  第8章  三鏈核酸的分子結(jié)構(gòu)及其反基因策略的分子機(jī)制  第9章  小分子干擾RNA的作用途徑與機(jī)制  第10章  G-四鏈體核酸的結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)功能的分子機(jī)制  第11章  病毒轉(zhuǎn)錄調(diào)控RNA為靶的HIV-1抑制劑研究中的分子識(shí)別  第12章  小分子藥物與DNA作用的特異性研究方法與技術(shù)篇  第13章  計(jì)算機(jī)技術(shù)在小分子與生物靶相互作用中的應(yīng)用  第14章  小分子化合物作為探針研究DNA的結(jié)構(gòu)  第15章  凝膠阻滯實(shí)驗(yàn)研究小分子與DNA的結(jié)合對(duì)DNA與蛋白質(zhì)結(jié)合的影響  第16章  表面等離子共振技術(shù)  第17章  熒光染色與熒光探針技術(shù)  笛18章  高內(nèi)涵篩選分析技術(shù)  第19章  新型核苷酸的合成與核酸標(biāo)記在基因芯片技術(shù)中的應(yīng)用  第20章  毛細(xì)管電泳在藥物與核酸相互作用研究中的應(yīng)用  第21章  拉曼光譜技術(shù)在核酸與小分子相互作用研究中的應(yīng)用  第22章  NMR技術(shù)在小分子藥物與核酸相互作用中的應(yīng)用  第23章  小分子與生物靶分子相互作用的化學(xué)熱力學(xué)研究技術(shù)  第24章  其他研究DNA與小分子作用的實(shí)驗(yàn)方法索引

章節(jié)摘錄

插圖：專論篇第1章 核酸作為藥物靶標(biāo)的分子基礎(chǔ)由沃森和克里克所提出的DNA雙螺旋模型結(jié)構(gòu)奠定了現(xiàn)代生物學(xué)的基礎(chǔ)。隨著時(shí)間的推移，核酸在生物學(xué)蓬勃發(fā)展中的重要作用越來(lái)越引人注目，核酸的分子生物學(xué)研究亦越來(lái)越富有魅力，對(duì)核酸結(jié)構(gòu)與功能的研究不僅為生物學(xué)帶來(lái)一系列新的發(fā)現(xiàn)：如遺傳密碼的闡明、核酸內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)、核酸合成和序列分析、基因重組技術(shù)的建立等，也為其他自然科學(xué)的發(fā)展作出了貢獻(xiàn)。特別是近年來(lái)核酸的研究有了驚人的突破，三十多年來(lái)，核酸研究領(lǐng)域的科學(xué)家先后16次獲得諾貝爾獎(jiǎng)，足以說(shuō)明其發(fā)展之迅速。這些科學(xué)家所取得的巨大科研成果有力地推動(dòng)了核酸三維結(jié)構(gòu)在遺傳信息方面的進(jìn)展。縱觀核酸在遺傳信息中的作用研究進(jìn)展，使我們有了一個(gè)最基本的認(rèn)識(shí)，即當(dāng)前的分子生物學(xué)是在一個(gè)模型、一個(gè)法則和四個(gè)概念的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。一個(gè)模型，是1953年Watson—Crick建立的DNA雙螺旋模型，這個(gè)模型從結(jié)構(gòu)上為DNA作為遺傳物質(zhì)提供了強(qiáng)有力的說(shuō)明。他們提出的固定的堿基順序及嚴(yán)格的堿基配對(duì)原則所體現(xiàn)的特異性和恒定性是DNA具備遺傳信息的貯存和傳遞功能的分子基礎(chǔ)。所提出的由精確互補(bǔ)的雙鏈結(jié)構(gòu)所形成的雙螺旋三維立體構(gòu)象是遺傳信息的需要。這個(gè)模型的建立奠定了現(xiàn)代分子生物學(xué)的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。一個(gè)法則，是基因表達(dá)的中心法則，即DNA轉(zhuǎn)錄成RNA，RNA翻譯成蛋白質(zhì)。其中也存在著mRNA為模板進(jìn)行的反向轉(zhuǎn)錄過(guò)程。四個(gè)概念，是“復(fù)制”、“轉(zhuǎn)錄”、“翻譯”及“密碼子”的概念，指DNA的復(fù)制、RNA的轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)的翻譯及DNA中3個(gè)鄰近的核苷酸為特定的氨基酸編碼的信使RNA的密碼子。上述法則和概念不僅控制著一維遺傳信息的貯存和傳遞，也包含在三維信息的貯存和傳遞之中。核酸的一級(jí)結(jié)構(gòu)之所以重要是因?yàn)槠浞肿犹赜械膲A基順序決定了它攜帶的遺傳信息及行使的生物功能。

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