結(jié)構(gòu)生物學(xué)與現(xiàn)代藥學(xué)研究

前言

《結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥學(xué)研究》自2003年10月問世以來，深受全國生物學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)工作者、高校老師及研究生的歡迎。承蒙大家的厚愛，這次決定修訂再版。修訂的指導(dǎo)思想是：既要保持本書原有的特色又要與時(shí)俱進(jìn)、創(chuàng)新發(fā)展；努力做到將科學(xué)性、知識(shí)l生和實(shí)用性有機(jī)地結(jié)合在一起；力求使其成為一本有足夠信息量、真正有用、受讀者喜愛的好書。本版的修訂，除了糾正第一版中的一些疏漏和印刷錯(cuò)誤以外，主要進(jìn)行了以下幾方面的改進(jìn)：1.在本版“專論篇”中，為了體現(xiàn)內(nèi)容的新穎性和前沿性，我們?cè)黾恿巳隆Ｐ录尤氲牡诰耪聻镚.四鏈體核酸的結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)功能，是對(duì)核酸結(jié)構(gòu)生物學(xué)的補(bǔ)充；新加入的第十一章和第十二章為HIV結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥物研究，是為了彌補(bǔ)第一版中有關(guān)病毒結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的不足。同時(shí)，第十一章亦可作為基于蛋白質(zhì)與核酸相互作用的一個(gè)典型研究范例；第十二章亦可作為對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的補(bǔ)充。2.在本版“方法與技術(shù)篇”中，增加了兩章：生物傳感技術(shù)——表面等離子共振技術(shù)（第二十五章）和高內(nèi)涵篩選與高內(nèi)涵分析技術(shù)（第二十七章），作為相關(guān)領(lǐng)域新近發(fā)展起來的前沿技術(shù)的補(bǔ)充。3.考慮到更突出結(jié)構(gòu)生物學(xué)的特點(diǎn)，將第一版原第二十三章結(jié)構(gòu)生物學(xué)為基礎(chǔ)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)替換為第二十八章計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)在生物大分子結(jié)構(gòu)模擬與功能研究中的應(yīng)用。4.修訂的同時(shí)，根據(jù)內(nèi)容的需要，將書名《結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥學(xué)研究》更名為《結(jié)構(gòu)生物學(xué)與現(xiàn)代藥學(xué)研究》。本書的編寫、修訂和出版得到了科學(xué)出版社的全力支持，特別是科學(xué)出版中心生物分社的負(fù)責(zé)同志及本書的責(zé)任編輯為其修訂和出版做了大量的工作，在此表示感謝。值此新版問世之際，我還要再次感謝國家自然科學(xué)基金（30670415）和北京大學(xué)985項(xiàng)目基金對(duì)相關(guān)研究項(xiàng)目的資助。同時(shí)，特別感謝張禮和院士、王夔院士對(duì)我的幫助。在兩位院士的倡導(dǎo)和支持下，北京大學(xué)藥學(xué)院從1998年起開設(shè)了博士生必修課——結(jié)構(gòu)生物學(xué)導(dǎo)論。梁棟材院士、白春禮院士、劉元方院士、李方華院士、張景強(qiáng)教授、王志珍院士、王大成院士、徐偉教授、王金鳳教授、鄭啟泰教授在課程開設(shè)過程中給予了指導(dǎo)和幫助。本書的撰寫在一定程度E也得益于此課程的開設(shè)，得益于以上專家教授的關(guān)心和支持，在此一并表示衷心的感謝。最后感謝全體參編人員的合作和努力。由于時(shí)間倉促，編者水平有限，本書難免還存在疏漏、不足或錯(cuò)誤之處。熱忱希望同行和使用本書的讀者批評(píng)指正。

內(nèi)容概要

結(jié)構(gòu)生物學(xué)是以生物大分子三維結(jié)構(gòu)及其運(yùn)動(dòng)性的研究為基礎(chǔ)，定量闡明生命現(xiàn)象的學(xué)科，而現(xiàn)代藥物的合理設(shè)計(jì)大多是以結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究成果為基礎(chǔ)。本書側(cè)重于藥學(xué)研究中的結(jié)構(gòu)生物學(xué)問題，作為《結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥學(xué)研究》的新版，更力求反映這一領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。除了第一章緒論外，全書分為兩篇：上篇為專論篇，共十五章；下篇為方法與技術(shù)篇，共十二章。首先概述結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)，再從分子水平上探討主要生物大分子的三維結(jié)構(gòu)與生物功能的關(guān)系及藥學(xué)研究前沿領(lǐng)域中的一些重要科學(xué)問題，最后介紹結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的主要方法與技術(shù)。    本書可供生命科學(xué)相關(guān)領(lǐng)域中從事藥學(xué)基礎(chǔ)研究的科學(xué)工作者及醫(yī)藥院校、科研單位的教師、科研人員及研究生等參考。

書籍目錄

再版前言第一版前言　第一章 緒論專論篇　第二章 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)　第三章 以蛋白酶為靶的合理藥物設(shè)計(jì)　第四章 受體結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥物設(shè)計(jì)　第五章 微管蛋白的結(jié)構(gòu)與功能　第六章 核酸的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)　第七章 調(diào)控性核酸——反義核酸的結(jié)構(gòu)與功能　第八章 酶性核酸的結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)意義　第九章 G-四鏈體核酸的結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)功能　第十章 核酸與蛋白質(zhì)的相互作用　第十一章 基于HIV結(jié)構(gòu)生物學(xué)的藥物研究之一　第十二章 基于HIV結(jié)構(gòu)生物學(xué)的藥物研究之二　第十三章 小分子藥物對(duì)核酸三維結(jié)構(gòu)的識(shí)別　第十四章 模擬DNA結(jié)構(gòu)與復(fù)制的分子自組裝　第十五章 生物膜的結(jié)構(gòu)生物學(xué)　第十六章 糖的結(jié)構(gòu)、功能與糖及其模擬物的組合合成方法與技術(shù)篇　第十七章 核磁三共振技術(shù)在研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的應(yīng)用　　第十八章 NMR測(cè)定溶液中蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法　第十九章 多維核磁共振技術(shù)在研究核酸分子結(jié)構(gòu)中的應(yīng)用　第二十章 晶體學(xué)方法之一　第二十一章 晶體學(xué)方法之二　第二十二章 顯微學(xué)方法之一　第二十三章 顯微學(xué)方法之二　第二十四章 波譜學(xué)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的應(yīng)用　第二十五章 生物傳感技術(shù)——表面等離子共振技術(shù)　第二十六章 雙向電泳在蛋白質(zhì)研究中的應(yīng)用　第二十七章 高內(nèi)涵篩選與高內(nèi)涵分析技術(shù)　第二十八章 計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)在生物大分子結(jié)構(gòu)模擬與功能研究中的應(yīng)用

章節(jié)摘錄

第三節(jié)　微管蛋白的組裝動(dòng)態(tài)微管蛋白在組裝過程中有兩種形式的動(dòng)態(tài)特征，一種是發(fā)生于微管正極端的組裝與去組裝的動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性（dynamic instability）；另一種為正極組裝與負(fù)極去組裝的踏車現(xiàn)象（tread milling）。早在20世紀(jì)60年代就有人開始研究微管是如何形成的。最早的實(shí)驗(yàn)是用偏光顯微鏡觀察有絲分裂紡錘體中的微管。人們發(fā)現(xiàn)低溫、高壓或秋水仙素可使紡錘體的雙折射減弱，表明微管結(jié)構(gòu)遭到了破壞；而溫度回升、低壓及去除秋水仙素后，紡錘體又自動(dòng)形成。這種快速的恢復(fù)過程甚至在蛋白合成抑制劑存在時(shí)也能出現(xiàn)，說明微管的聚合不需要新的微管蛋白合成。因此，人們認(rèn)為微管是微管蛋白的多聚體，這些多聚體與未聚合的微管蛋白之間存在動(dòng)態(tài)平衡。這種平衡的改變調(diào)節(jié)著微管的聚合與解聚，而微管蛋白的合成與降解同微管聚合與解聚無關(guān)。20世紀(jì)70年代，體外研究模型已用于微管聚合與解聚的研究。人們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞提取物在37℃、無Ca2+加入GTP的條件下，微管可自發(fā)形成。此后又有證據(jù)表明另一類蛋白質(zhì)也參與微管聚合，包括Tau和微管相關(guān)蛋白質(zhì)兩類，它們只占微管蛋白總量的10％～15％。當(dāng)溫度降低微管解聚時(shí)，可發(fā)現(xiàn)兩種類型的微管蛋白。一類是α和β微管蛋白二聚體，另一類是較大的環(huán)狀或螺旋狀微管蛋白聚合物。分離的環(huán)狀結(jié)構(gòu)能在溫度升高時(shí)迅速摻入微管，而α和β微管蛋白二聚體則必須在環(huán)狀結(jié)構(gòu)或微管片段存在下，以其作為聚合起點(diǎn)才能加入到微管。后續(xù)的研究還表明分離的環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)含有微管相關(guān)蛋白質(zhì)，而二聚體內(nèi)則沒有。由此可見微管相關(guān)蛋白質(zhì)是微管二聚體向環(huán)狀結(jié)構(gòu)多聚體轉(zhuǎn)化所必需的，而后者是微管聚合的中間體。顯微照相發(fā)現(xiàn)，在微管解聚時(shí)，原絲相互分離，其末端往往彎曲形成卷曲狀特別是產(chǎn)生類似環(huán)狀的結(jié)構(gòu)；反之，當(dāng)微管聚合時(shí)，原絲似乎又是由展開的環(huán)狀結(jié)構(gòu)聚合而成。因此，微管聚合包括微管蛋白環(huán)狀結(jié)構(gòu)展開形成原絲，原絲再平行排列形成片狀。當(dāng)原絲數(shù)量達(dá)13時(shí)，片狀原絲合攏成管。這一過程完成后，微管蛋白二聚體再加于微管末端，使微管不斷加長（圖5-3）。熒光標(biāo)記微管蛋白微注射可直接觀察細(xì)胞內(nèi)微管蛋白的動(dòng)態(tài)變化。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在任意時(shí)刻，一些微管在增長，而另一些則在縮短。如果長時(shí)間觀察單根微管會(huì)發(fā)現(xiàn)微管的增長與縮短也是隨機(jī)的。由于微管縮短發(fā)生快于其增長，許多微管最終從細(xì)胞消失，而被自微管蛋白組織中心生發(fā)出來的新微管所替代。微管的這種在增長與縮短兩個(gè)時(shí)相之間所出現(xiàn)的延伸與退縮現(xiàn)象稱之為微管動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性。這一特性導(dǎo)致了微管蛋白二聚，體與多聚體的交換。微管蛋白二聚體加入微管末端是單向性的，即從微管蛋白組織中心向外延伸加長。以后的研究還發(fā)現(xiàn)解聚也可發(fā)生于微管聚合的另一端。

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《現(xiàn)代生物技術(shù)前沿·結(jié)構(gòu)生物學(xué)與現(xiàn)代藥學(xué)研究》由科學(xué)出版社出版。

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