臨床藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)

內(nèi)容概要

美國Malcolm Rowland、Thomas
N.Tozer編著的《臨床藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)(第4版)(精)》分為5個部分：第一部分，概述，主要論述了機(jī)體暴露與藥物攝入、效應(yīng)與機(jī)體暴露間的基本概念；第二部分，單劑量給藥后的暴露和效應(yīng)，主要討論單劑量給藥后，由生理解剖特征所決定的藥動學(xué)和藥效學(xué)事件；第三部分，治療方案，揭示了達(dá)到和維持藥物效應(yīng)的原理，重點闡述靜脈及其他途徑恒速給藥、多劑量給藥；第四部分，用藥方案個體化，討論了變異性的來源以及如何個體化用藥；第五部分，專題，本部分新增了一些內(nèi)容，主要是分布動力學(xué)、代謝物動力學(xué)、蛋白質(zhì)藥物以及人體動力學(xué)的預(yù)測，這些內(nèi)容將有助于完整地理解本書內(nèi)容。

作者簡介

作者：（美國）羅蘭德（Malcolm Rowland） （美國）Thomas N.Tozer 譯者：陳東生 黃璞  英國曼徹斯特大學(xué)藥學(xué)院名譽(yù)教授和前院長（1998-2001）。美國加州大學(xué)舊金山分校藥學(xué)院兼職教授。歐洲藥學(xué)聯(lián)合會主席（1996-2000）。國際藥學(xué)聯(lián)合會副主席（FIP；2001-2008），該組織代表和服務(wù)于全世界的藥師和藥學(xué)科學(xué)家。Rowland教授在英國倫敦大學(xué)獲藥學(xué)學(xué)士、哲學(xué)博士學(xué)位，繼在加州大學(xué)舊金山分校藥學(xué)院任教（1967-1975）。Rowland教授與Tozer教授共同編寫了教材《臨床藥動學(xué)和藥效學(xué)簡明讀本：藥物治療的定量基礎(chǔ)》。先后發(fā)表論文300余篇。他致力于生理藥動學(xué)研究及其在藥物研發(fā)和臨床使用中的應(yīng)用。首先提出了“清除”的概念和應(yīng)用，并發(fā)展了應(yīng)用藥物的理化性質(zhì)和體外數(shù)據(jù)來預(yù)測藥動學(xué)的研究方法。曾任《藥效學(xué)與藥物代謝動力學(xué)》雜志的編委（1973--2006），該雜志是致力于這方面研究的第一本雜志，創(chuàng)建了基礎(chǔ)及高級藥動學(xué)培訓(xùn)基地。他還被多家著名國際制藥公司聘為顧問，為他們提供多方面的科學(xué)咨詢。Rowland教授分獲法國Poitiers大學(xué)和瑞典Uppsala大學(xué)榮譽(yù)博士學(xué)位，是英國皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會榮譽(yù)會員。曾獲得“Distinguished Investigator Award of the American College of Clinical Pharmacology”（美國臨床藥學(xué)協(xié)會ACCP，2007）、“Millennial Pharmaceutical Scientist Award”（國際藥聯(lián)科學(xué)藥學(xué)委員會，F(xiàn)IP BPS，2000）等諸多獎項。為美國臨床藥學(xué)協(xié)會（名譽(yù)）、美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會、英國皇家藥學(xué)會、數(shù)學(xué)研究所的會員。 Tozer教授先后在美國加州大學(xué)舊金山分校獲得學(xué)士、藥學(xué)博士、哲學(xué)博士學(xué)位，現(xiàn)為該校藥學(xué)院生物制藥和藥物化學(xué)專業(yè)榮譽(yù)教授，和加州大學(xué)圣地亞哥分校藥理學(xué)兼職教授，在Skaggs藥學(xué)與制藥工程學(xué)院講授生物制藥和臨床藥動學(xué)課程。曾于1963年在美國國家衛(wèi)生研究所任博士后研究員，師從B.B.Brodie教授，1965年在舊金山藥學(xué)院任職。此外，他還在美國及歐洲多所研究機(jī)構(gòu)講授藥動學(xué)、藥效學(xué)和臨床藥動學(xué)課程。Tozer教授與Rowland教授曾合著《臨床藥動學(xué)：概念與應(yīng)用》（本書前三版的名稱）。主要研究藥動學(xué)在藥物治療中的應(yīng)用，發(fā)表了論文155余篇。Tozer教授在退休前主要研究以下四個領(lǐng)域：結(jié)腸靶向給藥、毒物動力學(xué)、新型磁共振影像造影劑的動力學(xué)、非線性動力學(xué)。其他的研究還包括疾病狀態(tài)下的藥物處置，尤其是針對終末期腎病，重點在于評估和預(yù)測腎病患者如何調(diào)整用藥方案。Tozer教授是“2000 Meritorious Manuscript Award”（美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會，AAPS）獎項的獲得者。曾于1996-1999年赴英國曼徹斯特大學(xué)做訪問學(xué)者。為美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會會員，并任美國食品和藥物管理局（FDA）和多家制藥公司顧問。

書籍目錄

第一部分  概述
  第一章  治療相關(guān)性
  第二章  基本概念及術(shù)語
第二部分  單劑量給藥后的暴露和效應(yīng)
  第三章  靜脈推注給藥動力學(xué)
  第四章  生物膜與分布
  第五章  消除
  第六章  血管外給藥動力學(xué)
  第七章  吸收
  第八章  單劑量給藥效應(yīng)
第三部分  治療方案
  第九章  治療窗
  第十章  恒速給藥
  第十一章  多劑量給藥方案
第四部分  用藥方案個體化
  第十二章  變異性
  第十三章  遺傳
  第十四章  年齡、體重和性別
  第十五章  疾病
  第十六章  非線性動力學(xué)
  第十七章  藥物相互作用
  第十八章  治療的啟動與管理
第五部分  專題
  第十九章  分布動力學(xué)
  第二十章  代謝物和藥物效應(yīng)
  第二十一章  蛋白質(zhì)藥物
  第二十二章  從體外、臨床前和早期臨床研究的數(shù)據(jù)對人體動力學(xué)進(jìn)行預(yù)測和優(yōu)化
附錄A  AUC的計算方法
附錄B  電離作用和pH分配假說
附錄C  高血漿蛋白結(jié)合率藥物的分布
附錄D  血漿全血藥物濃度比
附錄E  肝清除充分?jǐn)嚢枘Ｐ?br />附錄F  吸收動力學(xué)
附錄G  Wagner-Nelson法
附錄H  平均滯留時間
附錄I  藥物在體內(nèi)的蓄積
附錄J  思考題答案
中英文對照索引

章節(jié)摘錄

版權(quán)頁：   插圖：   1.胃排空禁食期間，大小片劑的排空較快，雖然有相當(dāng)大的個體差異，但是平均轉(zhuǎn)運時間在1h左右。溶液劑胃排空更快，平均時間為10～20min。這伴隨著交替靜止的時期和變化頻率的適度收縮。推動胃容量的蠕動波（house—keepingwave）讓所有不規(guī)則的固體微粒進(jìn)入小腸。因此，在活動周期內(nèi)，固體的停留時間依賴于服藥時間以及一個無法預(yù)測的時間差異，這個差異可從幾十分鐘到幾個小時。 這種情況在進(jìn)食后又有很大的不同，如圖7.10所示，進(jìn)食后服藥，固體藥物的胃腸轉(zhuǎn)運時間延長。與飽餐后的情況相比較，少量進(jìn)食后大片劑比小片劑的時間延長更明顯。例如，大片劑的胃轉(zhuǎn)運的平均時間大約為7h，飯后11h仍有一部分存留在胃中。這種現(xiàn)象可以用飯后胃的篩分作用解釋。相比直徑較小的固體藥物，直徑超過7～10mm的進(jìn)入小腸較慢。服用大丸劑后，某些人在飽和狀態(tài)時始終表現(xiàn)出胃排空延長，而其他人則很少表現(xiàn)出這種現(xiàn)象。這種區(qū)別歸因于個體間幽門括約肌大小的不同。這種保持大丸劑的作用通常與胃的生理作用一致（例如保留大的食物微粒，一直到它們縮小，以便于進(jìn)一步消化）。常規(guī)制劑能快速地崩解及解聚集成良好的粒子而達(dá)到相同的目的。只要胃部保持進(jìn)食狀態(tài)，上述情況即是普遍的。對于每日三次飽餐且期間多次點心的人群，大藥片的胃排空在每天大多數(shù)的清晨睡醒時間可能會被減慢。 與胃部的情況相反，固體藥物在小腸中轉(zhuǎn)運時個體間的變異較小，且與藥物的大小或者食物在胃部存在與否無關(guān)。這個時間很短，大約只有3h（圖7—10），與液體藥物的轉(zhuǎn)運時間相似。固體和液體藥物遷移至小腸，在那里只有很小的混合運動。因為從口到肛門的時間一般為1—3d的時間，這些有關(guān)胃和小腸之間轉(zhuǎn)運的數(shù)據(jù)表明對于大多數(shù)時間來說，未吸收的藥物要么在大腸，要么在直腸中。通過以上這些生理學(xué)知識的復(fù)習(xí)，就可以理解以固體藥物形式給藥時，胃排空和小腸轉(zhuǎn)運功能對藥物吸收的影響。 2.胃內(nèi)的快速溶解 這是一般藥片和膠囊的常見現(xiàn)象，例如布洛芬及對乙酰氨基酚（圖7.1）。藥物的胃內(nèi)快速溶解使得它大部分在進(jìn)入腸道前已溶于溶液中。在這種情況下，胃排空明顯的影響藥物吸收的速度。因而增加胃排空，即增加溶液中藥物的吸收。 3.腸道中的快速溶解此時，藥物不在胃部溶解，而是在腸道中溶解且吸收。胃排空也可顯著地影響藥物的吸收時間和速度。包有腸溶衣的藥片是一個典型的例子。質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑、蘭索拉唑及泮托拉唑，去羥肌苷，一種抗病毒藥都是在胃部酸性環(huán)境中快速水解成沒有活性的產(chǎn)物。阿司匹林、柳氮磺胺吡啶，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎；比沙可啶，一種瀉藥，為胃刺激劑。對這兩種類型問題的解決辦法是在這些藥的表面涂上一種耐酸但又可被小腸液溶解的材料。如果此類腸衣的藥物都是大片劑。讓完整的片劑從胃進(jìn)入腸道的時間，大約需要20min到幾個小時，空腹時有時達(dá)l2h，進(jìn)食后也許更長（圖7—10）。如果期望藥物快速吸收，就不能使用這類藥物。含有腸溶衣的藥物顆粒比片劑更好，因為其進(jìn)入小腸的轉(zhuǎn)運速度更可靠，且不依賴食物，所以是一種改進(jìn)。 4.難溶藥物 如廣譜驅(qū)蟲劑阿苯達(dá)唑之類的藥物，很少在胃和小腸中溶解。當(dāng)固體給藥時，可能沒有足夠的時間完全溶解和吸收，因其在腸內(nèi)的停留時間較短。進(jìn)入腸道前，藥物在胃部的緩慢釋放可增加其溶解的時間，因而也可增加生物利用度。如前所示，食品特別是脂肪可延遲胃排空。當(dāng)食用肉類脂肪時，可見阿苯達(dá)唑的血藥濃度五倍的增加。隨著腸液和其內(nèi)容物轉(zhuǎn)運到大腸，以及水分的再吸收，導(dǎo)致了固體的濃縮有可能進(jìn)一步限制溶解和藥物吸收。

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