藥物合成反應

前言

　　藥物是人類防病、治病、保護健康必不可少的重要物質，也是一種特殊商品。凡具有預防、治療、緩解、診斷疾病以及調節(jié)機體功能的化學物質均稱為化學藥物。按照來源，化學藥物可分為天然藥物和合成藥物兩大類?！　『铣伤幬锸侵覆捎没瘜W合成手段，按全合成、半合成或者消旋體拆分等方法研制和生產的有機藥物。而藥物中間體一般是指那些專門用來生產有機藥物的關鍵原料，如用來生產頭孢菌素的關鍵中間體7-APA（6-氨基青霉烷酸）、7-ACA（7-氨基頭孢烷酸）、7-AD-CA（7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸），各種頭孢菌素側鏈，以及用于喹諾酮類藥品生產的哌嗪及其衍生物等，而不包括那些用于藥物生產的基本化工原料，如乙醇、硫酸等。藥物中間體與一般有機中間體的基本合成原理是一致的，但藥物中間體由于其對合成要求的特殊性，其合成理論也有側重點。藥物合成反應包括了藥物中間體和化學藥物的合成的有關原理?！　”窘滩闹饕嫦颉皯眯汀北究浦扑幑こ虒I(yè)的學生，著重突出“應用”的目的。希望通過本課程的學習，同學們可以較快地適應企業(yè)相關崗位，如產品開發(fā)、技術員等崗位的要求。為此，根據(jù)多年的教學經驗，本教材按下述思路進行了教學內容的設計與編寫：　　1.用較多篇幅來詳細介紹、分析藥物中間體合成的基本原理，包括親電、親核、自由基反應機理。這是進一步學習合成的基礎，是關聯(lián)所有內容的主線。　　2.按機理類型對與藥物合成反應密切相關的一些相似的單元反應進行分別介紹。如飽和碳原子上的一系列親核取代反應，羥基化、烷氧基化、氨解、鹵化等，介紹它們的共同點與各自的特點；在介紹過程中結合實際的中間體，特別是藥物中間體與機理結合，對進攻試劑、副反應、工藝條件等進行分析，以使同學們在學習過程中對這些反應的應用過程中的一些問題引起足夠的重視；將同一機理的單元反應放到一起，便于同學們舉一反三，更好地進行學習?！　?.對與藥物合成反應密切相關的一些典型的單元反應，如還原反應、氧化反應、重排反應、重氮化反應等進行分章介紹。這些反應具有各自的特點，不能簡單地根據(jù)機理進行分類?！　?.最后簡單介紹合成設計原理，便于同學們綜合應用合成基本原理來設計藥物中間體及化學藥物的合成工藝路線?！　?.附錄中附有官能團轉化圖，便于查閱和應用?！　?.對每一典型的單元反應基本都附有實際產品的合成開發(fā)、生產案例。這些案例大部分來自于編者實際的科研生產經驗和總結，也有一部分是來自于文獻。其中介紹實際生產工藝開發(fā)過程中需要注意的各種問題，包括安全、環(huán)保、設備、加料順序、熱力學和動力學原理的應用、中控分析、原料配套、相關經濟分析等。希望經過這些案例的學習，同學們能很快適應企業(yè)的相關崗位。

內容概要

本教材主要面向“應用型”本科制藥工程專業(yè)的學生，著重突出“應用”的目的。用較多篇幅詳細介紹了藥物中間體合成的基本原理，包括親電、親核、自由基反應機理。按機理類型對與藥物中間體及藥物合成反應密切相關的單元反應進行分別介紹。對與藥物中問體密切相關的一些典型的單元反應，如還原反應、氧化反應、重排反應、重氮化反應等進行分章介紹。最后簡單介紹合成設計原理，并對典型的單元反應基本都附有實際產品的合成開發(fā)、生產案例。在附錄中附有官能團轉化圖，便于查閱和應用。另外，教材每一章后都附有習題。    本教材適用于應用型本科制藥工程專業(yè)的教學用書，還可供有機中間體特別是藥物中間體生產企業(yè)產品開發(fā)人員、技術員等參考。

書籍目錄

第1章  藥物有機單元合成反應理論  1.1  藥物有機單元合成反應概論    1.1.1  基本概念    1.1.2  藥物合成反應機理的基本類型    1.1.3  進攻試劑的分類    1.1.4  影響反應機理的主要因素    1.1.5  活性中間體  1.2  親核取代反應    1.2.1  親核取代反應機理    1.2.2  鄰基參預作用    1.2.3  影響親核取代反應速率的因素  1.3  脂肪族親電取代反應    1.3.1  親電反應機理    1.3.2  氫作離去基團的反應    1.3.3  碳作離去基團的反應    1.3.4  在氮上親電取代的反應  1.4  芳香族親電取代反應    1.4.1  苯的一元親電取代反應    1.4.2  苯的二元親電取代反應    1.4.3  苯的多元親電取代反應    1.4.4  稠環(huán)化合物的親電取代反應    1.4.5  其他類型的親電取代反應  *1.5  芳香族親核取代反應    1.5.1  芳香族親核取代反應機理    1.5.2  對氫的親核取代反應    1.5.3  對非氫的親核置換反應  1.6  自由基反應    1.6.1  自由基的形成與反應分類    1.6.2  藥物合成中常見的自由基反應  習題第2章  飽和碳原子上的親核取代反應  2.1  羥基化反應及烷氧基化反應    2.1.1  羥基化反應    2.1.2  醚化反應(烷氧基化反應)  2.2  氨解反應    2.2.1  鹵烷氨解    2.2.2  醇類、醚類和環(huán)氧烷類的氨解  2.3  其他親核反應    2.3.1  酯化反應    2.3.2  鹵化反應    *2.3.3  其他形成C-N鍵的反應    *2.3.4  C-C鍵的形成反應  習題第3章  芳環(huán)親電取代反應  3.1  硝化與亞硝化反應    3.1.1  硝化反應    3.1.2  亞硝化反應  3.2  磺化反應    3.2.1  底物及磺化劑    3.2.2  反應機理及影響因素    3.2.3  應用實例  3.3  芳環(huán)上的親電取代鹵化反應    3.3.1  底物與進攻試劑    3.3.2  反應機理與反應影響因素    3.3.3  實例分析  習題第4章  鹵化反應  4.1  芳烴的側鏈(脂肪烴)自由基取代鹵化    4.1.1  底物與進攻試劑    4.1.2  反應機理與影響因素    4.1.3  實例分析  4.2  不飽和烴的鹵加成反應    4.2.1  不飽和烴和鹵素的加成反應    4.2.2  不飽和烴和次鹵酸(酯)、N-鹵代酰胺的反應    4.2.3  不飽和烴和鹵化氫的反應  4.3  羰基化合物的鹵取代反應    4.3.1  底物與進攻試劑    4.3.2  反應機理與影響因素    4.3.3  實例分析  4.4  羧酸的鹵置換反應    4.4.1  酰鹵的制備    4.4.2  脫羧鹵置換反應  4.5  其他鹵化反應    4.5.1  酚的鹵置換反應    4.5.2  氯甲基化反應    4.5.3  其他鹵置換反應  習題*第5章  重排反應  5.1  親核重排    5.1.1  Wagner-Meerwein重排    5.1.2  Pinacol重排    5.1.3  Beckmann重排    5.1.4  Baeyer-Vlliger氧化重排    5.1.5  苯偶酰重排  5.2  親核氮重排    5.2.1  Hofmann重排    5.2.2  Curtius重排    5.2.3  Schmidt重排    5.2.4  Wolff重排  5.3  親電重排    5.3.1  Stevens重排    5.3.2  Sommelet-Hauser重排    5.3.3  Fries重排    5.3.4  Favorsky重排  5.4  σ鍵遷移重排    5.4.1  Claisen重排    5.4.2  Cope重排  習題*第6章  消除反應  6.1  β-消除反應    6.1.1  反應機理    6.1.2  消除反應的擇向    6.1.3  消除反應的立體化學    6.1.4  消除反應的影響因素    6.1.5  實例分析  6.2  α-消除反應和γ-消除反應    6.2.1  α-消除反應    6.2.2  γ-消除反應    6.2.3  實例分析  6.3  熱消除反應    6.3.1  酯的熱消除    6.3.2  季銨堿的熱消除    6.3.3 叔胺氧化物的熱消除    6.3.4  Mannich堿的熱消除  6.4  脫羧反應  6.5  其他基團的消除    6.5.1  β-鹵代醚的消除    6.5.2  酰胺和醛肟脫水生成腈  習題第7章  烷基化反應  7.1 C-烷基化反應    7.1.1  底物與進攻試劑    7.1.2  反應機理與影響因素    7.1.3  實例分析  7.2  N-烷基化反應    7.2.1  底物與進攻試劑    7.2.2  反應機理與影響因素    7.2.3  實例分析  習題第8章  ?；磻? 8.1  N-?；磻?   8.1.1  底物與進攻試劑    8.1.2  反應機理與影響因素    8.1.3  實例分析  8.2  C-?；磻?   8.2.1  底物與進攻試劑    8.2.2  反應機理和影響因素    8.2.3  實例分析  8.3  O-?；磻?酯化反應)    8.3.1  羧酸法    8.3.2  羧酸酐法    8.3.3  酰氯法    8.3.4  酯交換法    8.3.5  其他?；瘎? 習題第9章  還原反應  9.1  化學還原反應    9.1.1  金屬還原劑    9.1.2  含硫化合物還原劑    9.1.3  金屬氫化物還原劑    9.1.4  硼烷還原劑    9.1.5  肼還原劑    9.1.6  烷氧基鋁還原劑    9.1.7  電解還原法  9.2  催化氫化    9.2.1  非均相催化氫化    9.2.2  均相催化氫化    9.2.3  催化轉移氫化    9.2.4  氫解  習題第10章  氧化反應  10.1  氧及臭氧氧化    10.1.1  氧氣(空氣)    10.1.2  臭氧  10.2  過氧化物氧化劑    10.2.1  過氧化氫    10.2.2  有機過氧酸    10.2.3  有機過氧酸酯    10.2.4  烴基過氧化物  10.3  金屬無機化合物氧化劑    10.3.1  錳化合物    10.3.2  鉻化合物    10.3.3  其他金屬氧化劑  10.4  非金屬氧化劑    10.4.1  硝酸    10.4.2  含鹵氧化劑    10.4.3  過二硫酸鹽和過一硫酸  10.5  其他有機氧化劑    10.5.1  亞硝酸酯    10.5.2  醌類    10.5.3  二甲基亞砜  習題第11章  縮合反應  11.1  羥醛縮合    11.1.1  底物與進攻試劑    11.1.2  反應機理與影響因素  11.2  醛酮與羧酸的縮合反應    11.2.1  珀金縮合    11.2.2  達村斯縮合  11.3  醛、酮與醇的縮合反應    11.3.1  底物與進攻試劑    11.3.2  反應機理與影響因素  11.4  酯縮合反應    11.4.1  酯-酯縮合    11.4.2  酯-酮縮合    11.4.3  分子內酯-酯縮合(Dickmann縮合)  11.5  烯鍵參加的縮合反應    11.5.1  普林斯縮合    11.5.2  狄爾斯阿德耳縮合  11.6  成環(huán)縮合反應    11.6.1  六元碳環(huán)縮合    11.6.2  雜環(huán)縮合  習題第12章  重氮化和重氮鹽反應  12.1  重氮化反應    12.1.1  底物與進攻試劑    12.1.2  反應機理與影響因素    12.1.3  重氮化實例分析  12.2  重氮鹽的反應    12.2.1  重氮基還原成肼基    12.2.2  重氮基被氫置換——脫氨基反應    12.2.3  重氮基被羥基置換——重氮鹽的水解    12.2.4  重氮基被鹵基置換    12.2.5  重氮基被氰基置換    12.2.6  重氮基被含硫基置換    12.2.7  重氮基被含碳基團置換    12.2.8  重氮鹽的偶合反應  習題第13章  合成設計原理簡介  13.1  逆向合成路線設計及其技巧    13.1.1  逆向合成法常用術語    13.1.2  逆向切斷的基本原則    13.1.3  逆向切斷技巧    13.1.4  官能團保護    13.1.5  導向基的應用  13.2  合成設計路線的評價標準  13.3  計算機輔助合成路線設計  習題附錄  官能團化和官能團的轉換參考文獻

章節(jié)摘錄

　　2.1.2.1 底物與進攻試劑　　羥基化反應的底物基本都可用來作為醚化底物。同時醇ROH也可作為醚化的底物，如有機化學中乙醚的制備。另外還有脂肪族重氮鹽也可作為醚化的底物，這一類有實際價值的只有重氮甲烷cH2Nz一種，因為脂肪族重氮鹽非常不穩(wěn)定，易分解。重氮甲烷是一個很好的甲基化試劑，可以進攻富電子的原子：　　CH2N2+ROH-ROCH3+N2+還有能提供C+中心的其他物質也可作為底物，如硫酸二甲酯[（CH3O）2s02]、磷酸三甲酯、硫酸二乙酯等，但一般來說更多地是將它們作為進攻試劑，因此有關它們的討論放在親電的反應中進行。　　還有環(huán)氧乙烷類化合物也可作為底物，但同樣一般來說是將它們作為進攻試劑，因此有關討論也放在親電反應中進行。　　進攻試劑有醇、醇鹽（如醇鈉、醇鉀）、酚、酚鈉等。醇活性較低，酚活性次之，而醇鹽活性較高。2.1.2.2 反應機理及反應條件反應機理根據(jù)底物結構的不同此類反應與羥基化一樣同樣分屬于SN2或SNl反應?！　〉孜锏男再|不一樣，或底物類別不一樣時，反應條件有較大差別?！　Φ孜餅榇?、進攻試劑也為醇來說，由于兩者活性都較低，一般需要加催化劑，如質子酸：硫酸、磷酸等，但此類催化反應常伴隨可能會引起氧化、聚合、焦化等副反應，因此醚化催化劑的發(fā)展也是重要的課題之一，如離子交換樹脂、分子篩、雜多酸、固體超強酸及它們的改性產品等?！　Φ孜餅辂u化物來說，提供進攻試劑的是醇鈉或酚鈉等RO一。由于鹵烴在強堿作用下很易發(fā)生消除副反應，因此鹵烴只有是伯鹵烴才有應用價值，而叔鹵烴、仲鹵烴及相鄰仲基的伯鹵烴都很少有應用價值。對鹵烴的鹵原子來說，其活性一般是：I>Br>cl，但其副反應的活性順序也如此，因此一般用氯烴。一般常用乙醇、甲醇為溶劑，某些場合可用水作溶劑。

編輯推薦

　　全書共分十三章，主要介紹了飽和碳原子上的親核取代反應、芳環(huán)親電取代反應、鹵化反應、重排反應、烷基化反應、酰化反應、縮合反應、重氮化和重氮鹽反應等有關藥物化學知識。本書在附錄中還附有官能團轉化圖，便于查閱和應用。另外，教材每一章后都附有習題。

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