職業(yè)性高原病藥物治療學(xué)

前言

　　全世界居住在高原地區(qū)的人口達五億一千萬以上，我國是世界上高原面積最大、海拔最高、居住人口最多的國家。為實施國家西部大開發(fā)戰(zhàn)略決策，促進我國西部地區(qū)的經(jīng)濟發(fā)展，加快西部邊疆的國防建設(shè)，高原地區(qū)的從業(yè)者逐年增多。我國西部地處高原，低氧、寒冷、太陽輻射強等極端環(huán)境因素尤其是高原低氧可引發(fā)急、慢性高原病，嚴重危害高原從業(yè)者的身體健康。國家高度重視高原從業(yè)者健康的醫(yī)療保障工作，早在2002年國家衛(wèi)生部頒布實施了職業(yè)性高原病國家標準，并于2008年進行了修訂。該標準規(guī)范了高原病的命名、分型和治療原則。為適應(yīng)國家對職業(yè)性高原病防治的需求，保障在西部大開發(fā)中從業(yè)人員的身體健康，推動我國高原醫(yī)學(xué)的發(fā)展，撰寫一部在內(nèi)容上突出職業(yè)性高原病藥物治療學(xué)的專著是十分有意義的。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所長期從事特殊環(huán)境因素損傷及其防治藥物的研究，其’軍事環(huán)境醫(yī)學(xué)研究中心主要由軍事高原醫(yī)學(xué)研究室、軍事寒區(qū)醫(yī)學(xué)研究室、軍事熱區(qū)醫(yī)學(xué)研究室和軍事作業(yè)人工環(huán)境醫(yī)學(xué)專業(yè)團隊組成，為傳承了具有近半個世紀軍事環(huán)境醫(yī)學(xué)研究歷程的專業(yè)團隊；其全軍衛(wèi)生監(jiān)測中心主要由軍事環(huán)境衛(wèi)生學(xué)研究室、軍事營養(yǎng)衛(wèi)生學(xué)研究室、軍隊衛(wèi)生檢驗學(xué)研究室和軍隊衛(wèi)生毒理學(xué)研究室組成，長期從事軍事環(huán)境醫(yī)學(xué)相關(guān)的研究；軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院賽德維康醫(yī)藥研究院心血管藥物研究中心長期從事心血管藥物研究，2004年以來與衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所合作開展職業(yè)性高原病防治藥物的研究。上述專業(yè)團隊研究制定了“急性高原反應(yīng)診斷與處理原則”、“高原肺水腫診斷與處理原則”、“高原昏迷診斷與處理原則”、“高原單兵適宜負重”等國家軍隊標準；開展了高原病防治藥物、衛(wèi)生用品和醫(yī)療設(shè)備的研究，其中復(fù)方黨參和高原輕便折疊加壓艙已廣泛應(yīng)用于高原部隊和國家重大工程建設(shè)者；發(fā)現(xiàn)了具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的治療高原肺動脈高壓和防治高原心臟病的創(chuàng)新藥物；完成了新兵陸運和空運安全進駐高原的醫(yī)學(xué)保障任務(wù)。

內(nèi)容概要

為適應(yīng)職業(yè)性高原病治療的需求，我們編寫了《職業(yè)性高原病藥物治療學(xué)》。全書共有七章，內(nèi)容包括高原環(huán)境因素與職業(yè)性高原病、職業(yè)性高原病病理生理學(xué)、職業(yè)性高原病防治藥物、職業(yè)性高原病治療學(xué)、高原環(huán)境因素損傷及其預(yù)防和治療、高原環(huán)境因素損傷防治藥物評價技術(shù)、高原環(huán)境因素損傷及防治藥物研究進展?！堵殬I(yè)性高原病藥物治療學(xué)》在資料的獲取和內(nèi)容的組織上，注重實驗室與高原現(xiàn)場相結(jié)合、基礎(chǔ)理論與臨床實踐相結(jié)合、自己的研究資料與文獻報道相結(jié)合、多學(xué)科交叉，系統(tǒng)地介紹了有關(guān)職業(yè)性高原病基礎(chǔ)理論和關(guān)鍵技術(shù)。該書內(nèi)容豐富，條理清楚，應(yīng)用性強，是一部從事高原醫(yī)學(xué)研究的科技人員、臨床醫(yī)生、教師與學(xué)生的參考用書。

作者簡介

汪海，醫(yī)學(xué)博士，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究員、博士生導(dǎo)師，藥理學(xué)和病理生理學(xué)專業(yè)。衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所所長，中國人民解放軍衛(wèi)生監(jiān)測中心主任，軍事環(huán)境醫(yī)學(xué)研究中心主任，心血管藥物研究中心主任，《中國應(yīng)用生理學(xué)雜志》主編，《解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志》副主編。從事藥物靶標藥理和病理生理學(xué)特征、心血管靶向性創(chuàng)新藥物和特殊環(huán)境因素損傷防治藥物的研究。承擔(dān)“軍人職業(yè)性高原損傷防治藥物的研究”、“防治心腦缺氧損傷藥物新靶標及創(chuàng)新藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)”、“靶向ATI，敏感性鉀通道防治乏氧性極端環(huán)境因素損傷創(chuàng)新藥物的研究”、“靶向肺動脈高壓防治高原心臟病創(chuàng)新藥物的研究”等軍隊科研任務(wù)，主持國家1035工程、國家863計劃、國家科技攻關(guān)重大項目等國家科研任務(wù)。在ATP敏感性鉀通道的研究方面，針對其亞型選擇性、組織差異性和病理狀態(tài)特異性開展了系列研究，首創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)了新化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的鉀通道開放劑，優(yōu)選出具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的高血壓創(chuàng)新藥物埃他卡林。系統(tǒng)研究了機體能量代謝狀態(tài)對ATP敏感性鉀通道功能的調(diào)控作用，激活敏感性鉀通道改善血管內(nèi)皮細胞功能紊亂防治高原肺動脈高壓和高原心臟病的藥理學(xué)特征，保護神經(jīng)血管單元防治高原腦水腫的實驗治療學(xué)特征，拓展埃他卡林在高原醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，研究其在職業(yè)性高原病防治中的新用途。系統(tǒng)開展了促進高原習(xí)服、防治高原脫習(xí)服、預(yù)防高原低氧所致免疫損傷中藥配伍的研究。開展高原病蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究。負責(zé)制訂了全軍特殊環(huán)境軍特藥物評價技術(shù)指導(dǎo)原則。主編《軍事環(huán)境醫(yī)學(xué)》、《高原軍事作業(yè)醫(yī)學(xué)》、《高原部隊衛(wèi)勤保障手冊》、《寒區(qū)部隊衛(wèi)勤保障手冊》、《熱區(qū)部隊衛(wèi)勤保障手冊》等環(huán)境醫(yī)學(xué)專著。獲國家自然科學(xué)二等獎1項，軍隊和省部級科技進步一等獎5項、二等獎5項。為解放軍總后勤部“科技金星”，被解放軍總參謀部、總政治部、總后勤部和總裝備部評為“愛軍精武”全軍標兵，榮獲國家“求是”杰出青年獎。

書籍目錄

第一章 高原環(huán)境因素與職業(yè)性高原病　第一節(jié) 高原環(huán)境因素　　一、氣壓與氧分壓　　二、溫度與冷強度　　三、太陽輻射與電離輻射　　四、濕度與蒸發(fā)　第二節(jié) 高原環(huán)境因素與職業(yè)性高原病　　一、職業(yè)性高原病及其發(fā)病的環(huán)境因素　　二、職業(yè)性高原病發(fā)病情況　第三節(jié) 中國高原地區(qū)及其環(huán)境因素特征　　一、青藏高原　　二、帕米爾高原　　三、內(nèi)蒙古高原　　四、黃土高原　　五、云貴高原　第四節(jié) 青藏高原主要交通路線及其環(huán)境因素特征　　一、青藏鐵路　　二、青藏公路　　三、川藏公路　　四、新藏公路　　五、滇藏公路　第五節(jié) 國際其他高原地區(qū)及其環(huán)境因素特征　　一、國外高原地區(qū)及其環(huán)境因素特征　　二、南極高原地區(qū)環(huán)境因素特征第二章 職業(yè)性高原病病理生理學(xué)　第一節(jié) 肺動脈高壓　　一、低氧性肺動脈高壓　　二、病理生理學(xué)機制　第二節(jié) 毛細血管通透性增加　　一、低氧增加毛細血管通透性　　二、病理生理學(xué)機制　第三節(jié) 血腦屏障損傷　　一、血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能　　二、低氧損傷血腦屏障的特征　　三、低氧損傷血腦屏障的病理生理學(xué)機制　第四節(jié) 血管內(nèi)皮細胞損傷　　一、內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能　　二、內(nèi)皮細胞功能紊亂及其病理生理學(xué)特征　　三、低氧對內(nèi)皮細胞的損傷　　四、寒冷對內(nèi)皮細胞的損傷　第五節(jié) 紅細胞增多　　一、低氧性紅細胞增多　　二、低氧性紅細胞增多與紅細胞生成素　　三、紅細胞生成素及其受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)　第六節(jié) 免疫損傷　　一、低氧對淋巴細胞功能的影響　　二、低氧對中性粒細胞功能的影響　　三、低氧對單核／巨噬細胞功能的影響　　四、低氧對自然殺傷細胞和自然殺傷T細胞的影響　　五、低氧對抗原提呈細胞的影響　　六、低氧對紅細胞功能的影響　第七節(jié) 細胞凋亡　　一、低氧誘導(dǎo)細胞凋亡　　二、細胞凋亡的分子途徑　　三、低氧誘導(dǎo)因子與細胞凋亡　第八節(jié) 離子轉(zhuǎn)運異?！　∫?、離子通道　　二、離子轉(zhuǎn)運體　第九節(jié) 碳酸酐酶　　一、碳酸酐酶及其同工酶　　二、碳酸酐酶同工酶的分子結(jié)構(gòu)及催化機制　　三、碳酸酐酶同工酶的生理功能　　四、碳酸酐酶同工酶與急性高原反應(yīng)　第十節(jié) 珠蛋白家族　　一、珠蛋白家族結(jié)構(gòu)與功能特征　　二、血紅蛋白　　三、肌紅蛋白　　四、腦紅蛋白　　五、胞紅蛋白　第十一節(jié) 低氧誘導(dǎo)因子　　一、低氧誘導(dǎo)因子結(jié)構(gòu)與功能　　二、低氧誘導(dǎo)因子分子結(jié)構(gòu)　　三、低氧對低氧誘導(dǎo)因子表達的調(diào)節(jié)　　四、調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子表達的細胞因子　　五、低氧誘導(dǎo)因子靶基因　第十二節(jié) 能量代謝異?！　∫弧⒂醒醮x和無氧代謝　　二、低氧對能量代謝的影響　　三、寒冷對能量代謝的影響　第十三節(jié) 能量代謝調(diào)控的鉀通道　　一、ATP敏感性鉀離子通道　　二、ATP敏感性鉀通道功能的調(diào)節(jié)　　三、能量代謝異常對藥物作用的影響第三章 職業(yè)性高原病防治藥物　第一節(jié)職業(yè)性高原病及其分類　　一、高原病研究歷程　　二、國外高原病命名與分類　　三、國內(nèi)高原病命名與分類　第二節(jié) 高原病防治藥物　　一、高原病防治藥物研究歷程　　二、治療職業(yè)性高原病的化學(xué)藥物　　三、防治高原病的中藥第四章 職業(yè)性高原病治療學(xué)　第一節(jié) 概述　第二節(jié) 高原肺水腫　　一、誘發(fā)因素　　二、發(fā)病機制　　三、臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷　　四、治療原則　第三節(jié) 高原腦水腫　　一、誘發(fā)因素　　二、發(fā)病機制　　三、臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷　　四、治療原則　第四節(jié) 高原心臟病　　一、誘發(fā)因素　　二、發(fā)病機制　　三、臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷　　四、治療原則　第五節(jié) 高原紅細胞增多癥　　一、誘發(fā)因素　　二、發(fā)病機制　　三、臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷　　四、治療原則第五章 高原環(huán)境因素損傷及其預(yù)防和治療　第一節(jié) 急性高原反應(yīng)　　一、誘發(fā)因素　　二、發(fā)病機制　　三、臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷　　四、治療原則　　五、預(yù)防與健康教育　第二節(jié) 高原脫習(xí)服與高原脫適應(yīng)　　一、誘發(fā)因素　　二、發(fā)病機制……第六章 高原環(huán)境因素損傷防治藥物評價技術(shù)第七章 高原環(huán)境因素損傷及防治藥物研究進后記

章節(jié)摘錄

　　消化系統(tǒng)：每天通過消化道和消化腺吸收或分泌的液體多達9L，而且至少有8種水通道蛋白（水通道蛋白一1、—3、一4、一5、一8、一9、一10、—12）在消化道上皮表達。水通道蛋白一5敲除小鼠唾液分泌減少。水通道蛋白一4存在于近端結(jié)腸上皮細胞基底膜，水通道蛋白.4敲除小鼠盲腸糞便中的水分與野生型相比無差別，但排泄的糞便中的水分含量明顯增大，在體結(jié)腸灌流實驗證明，水通道蛋白-4敲除小鼠跨膜結(jié)腸上皮水的通透性明顯降低，提示水通道蛋白.4參與結(jié)腸液體的吸收。水通道蛋白一1缺乏引起飲食性脂肪處理缺陷，水通道蛋白.1缺失小鼠脂肪吸收障礙，脂肪瀉，這可能與肝膽汁缺乏、胰液缺乏及小腸內(nèi)脂肪吸收障礙有關(guān)。近年來研究表明，肝硬化小鼠腹膜水通道蛋白-蛋白及其基因表達下調(diào)，提示水通道蛋白一1可能在腹水形成過程中起重要作用。（4）神經(jīng)系統(tǒng)：水通道蛋白廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在生理條件下，腦內(nèi)水通道蛋白主要參與血腦屏障的構(gòu)建、腦脊液的形成等過程，也有觀點認為，水通道蛋白可能參與腦能量代謝。水通道蛋白一3、水通道蛋白一5、水通道蛋白-8 mRNA存在于神經(jīng)元內(nèi)；水通道蛋白—3、水通道蛋白一4、水通道蛋白一5、水通道蛋白-8和水通道蛋白一9 mRNA則存在于星形膠質(zhì)細胞。有研究證實，在腦導(dǎo)水管內(nèi)皮細胞中也存在水通道蛋白1mRNA。目前對于腦內(nèi)水通道蛋白的研究多集中在水通道蛋白一4這一亞型上。自水通道蛋白發(fā)現(xiàn)以來，對其結(jié)構(gòu)、表達、調(diào)節(jié)及相關(guān)功能的研究已取得階段性進展，細胞膜水通道蛋白功能紊亂引起的相關(guān)疾病逐漸受到人們重視。對水通道蛋白的深入研究可以幫助闡明某些水通道蛋白代謝疾病的發(fā)病機制并研制相應(yīng)的藥物。如水通道蛋白抑制劑在利尿、抑制腺體分泌、治療腦水腫、高血壓和青光眼等方面具有廣泛應(yīng)用前景。水通道蛋白的基因治療研究還有望為口干癥、干皮病及尿崩癥提供新的治療方向。此外，大量研究證實，腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移與水通道蛋白功能異常有密切關(guān)系，因此，水通道蛋白也可能作為腫瘤藥物治療的新靶點。3低氧條件下水通道蛋白的改變腦缺血缺氧可由多種腦損傷引起，如腦出血后血腫壓迫周圍腦組織，導(dǎo)致周圍腦血流量減少，從而形成缺血性腦水腫。有學(xué)者通過建立大鼠大腦中動脈栓塞腦缺血后水腫模型，發(fā)現(xiàn)與野生型鼠相比，水通道蛋白一4敲除大鼠的星形膠質(zhì)細胞足突的膨脹程度較輕。持續(xù)中動脈阻塞缺血后24 h測定發(fā)現(xiàn)，大腦半球腫脹率下降35％，神經(jīng)病理改變明顯減輕，說明水通道蛋白一4在缺血后繼發(fā)性腦水腫中發(fā)揮重要作用。在缺血后第1天，栓塞周圍皮質(zhì)的水通道蛋白一4基因表達輕微上調(diào)，第3天達到高峰，第7天仍處于較高水平，與磁共振監(jiān)測的腦水腫變化相一致。水通道蛋白一4能夠促進血管源性腦水腫時過多水的再吸收，從而減輕血管源性腦水腫，提示水通道蛋白一4的激活和（或）上調(diào)有可能成為血管源性腦水腫的一種新的治療手段。水通道蛋白一4在大腦中動脈閉塞模型鼠腦的表達研究發(fā)現(xiàn)，水通道蛋白一4在腦梗死灶周圍的基因表達增加主要出現(xiàn)在水腫形成的較晚期，尤以梗死灶周圍明顯，且與腦水腫的程度呈正相關(guān)，推測腦缺血后星形膠質(zhì)細胞中水通道蛋白一4表達增加使得水快速轉(zhuǎn)運而形成細胞內(nèi)水腫。

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