藥物分子設(shè)計(jì)

內(nèi)容概要

　　本書(shū)采用淺顯易懂的語(yǔ)言，系統(tǒng)介紹了計(jì)算機(jī)輔助藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)的基本概念和原理，重點(diǎn)介紹了藥物分子設(shè)計(jì)技術(shù)，并輔以精心挑選的應(yīng)用實(shí)例和案例分析。本書(shū)由藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域的國(guó)際著名專(zhuān)家編著，圖文并茂，既有適合于初學(xué)者入門(mén)的最基本原理，也有適合于有經(jīng)驗(yàn)分子模擬人員提高的最前沿虛擬篩選和分子設(shè)計(jì)技術(shù)。因此，本書(shū)不但可作為藥學(xué)、化學(xué)和生物學(xué)等相關(guān)專(zhuān)業(yè)學(xué)生學(xué)習(xí)藥物分子設(shè)計(jì)的入門(mén)教科書(shū)，也可作為藥物發(fā)現(xiàn)科研人員以及其他感興趣人員的學(xué)習(xí)參考書(shū)。

作者簡(jiǎn)介

Gisbert
Schneider是德國(guó)法蘭克福歌德大學(xué)化學(xué)和生物信息學(xué)教授。進(jìn)入歌德大學(xué)之前，他在瑞士巴塞爾羅氏制藥公司領(lǐng)導(dǎo)化學(xué)信息學(xué)小組。他的研究興趣主要是采用計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)合理設(shè)計(jì)生物活性分子，他在歌德大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的分子設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室（modlab）致力于開(kāi)發(fā)分子從頭設(shè)計(jì)、虛擬篩選、骨架躍遷等方法。他著有多本有關(guān)虛擬篩選和藥物設(shè)計(jì)的書(shū)籍；Karl-Hainz
Baringhaus目前是位于德國(guó)法蘭克福的賽諾菲－安萬(wàn)特制藥公司藥物設(shè)計(jì)部主任。他從德國(guó)明斯特大學(xué)獲得合成有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位，隨后在美國(guó)斯坦福大學(xué)進(jìn)行博士后研究，1991年加入Hoechst制藥公司藥物化學(xué)部。6年后，他進(jìn)入分子模擬部門(mén)，1998年成為分子模擬部門(mén)負(fù)責(zé)人，2000年成為德國(guó)安萬(wàn)特制藥公司計(jì)算化學(xué)部門(mén)負(fù)責(zé)人。

書(shū)籍目錄

第1章　分子概念與設(shè)計(jì)目標(biāo)
　1.1　什么是分子？
　1.2　分子的簡(jiǎn)化表達(dá)
　1.3　分子表面
　1.4　分子形狀
　1.5　分子拓?fù)鋱D形
　1.6　分子性質(zhì)和圖形不變量
　1.7　類(lèi)藥性概念
　1.8　骨架，連接子和側(cè)鏈
　1.9　子結(jié)構(gòu)相似性和“優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)”
　1.10　分子的字符串表達(dá)
　1.11　從字符串入手構(gòu)建分子
　1.12　從元素符號(hào)到原子類(lèi)型
　1.13　進(jìn)入第三維：自動(dòng)構(gòu)象生成
　1.14　生物活性構(gòu)象
　參考　文獻(xiàn)
第2章　受體－配體相互作用
　2.1　蛋白－配體相互作用的熱力學(xué)
　2.2　熵的貢獻(xiàn)
　2.3　從理論到實(shí)驗(yàn)：Ki和IC50值
　2.4　QSAR：定量評(píng)估結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系
　2.4.1　Free－Wilson分析
　2.4.2　Hansch模型
　2.4.3　3D-QSAR
　2.5　受體－配體相互作用類(lèi)型
　2.6　生物效應(yīng)團(tuán)的概念
　2.7　潛在藥效點(diǎn)
　2.8　用相關(guān)矢量構(gòu)建藥效團(tuán)模型
　2.9　“硬球”和“模糊”藥效團(tuán)模型
　2.10　自動(dòng)配體對(duì)接和打分的教訓(xùn)：什么可行及什么不可行
　2.11　象手套一樣適合：另類(lèi)的配體結(jié)合模式及誘導(dǎo)契合效應(yīng)
　參考文獻(xiàn)
第3章　產(chǎn)生設(shè)計(jì)
　3.1　為什么需要計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)
　3.2　藥物靶標(biāo)的數(shù)目有限
　3.3　配體結(jié)合位點(diǎn)
　3.4　基于配體的化合物庫(kù)設(shè)計(jì)
　3.5　相似化合物未必以相似的方式與靶標(biāo)結(jié)合
　3.6　同一配體可有多個(gè)結(jié)合模式
　3.7　GPCR是一類(lèi)具有挑戰(zhàn)性的靶標(biāo)家族
　3.8　天然產(chǎn)物是靈感之源
　3.9　過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物是強(qiáng)效酶抑制劑
　3.10　新靶標(biāo)有時(shí)需要新的配體設(shè)計(jì)理念
　3.11　從頭設(shè)計(jì)概念
　3.12　從頭設(shè)計(jì)中的主要和次要限制
　參考文獻(xiàn)
第4章　虛擬篩選
　4.1　藥物發(fā)現(xiàn)流程
　4.2　高通量篩選（HTS）為何能成功？
　4.3　從命中化合物到先導(dǎo)化合物
　4.4　設(shè)計(jì)過(guò)程的合理化
　4.5　從高多樣性到低多樣性
　4.6　多樣性難以定量化
　4.7　從負(fù)設(shè)計(jì)到正設(shè)計(jì)
　4.8　注意頻繁命中的分子
　4.9　形狀匹配－粗略的過(guò)濾步驟
　4.10　終極目標(biāo)：骨架躍遷
　4.11　集中庫(kù)的化學(xué)多樣性評(píng)價(jià)
　4.12　虛擬篩選得到新骨架化合物的成功實(shí)例
　4.13　案例分析
　4.13.1　Kv1.5離子通道調(diào)節(jié)劑的設(shè)計(jì)
　4.13.2　從天然產(chǎn)物衍生的組合庫(kù)虛擬篩選發(fā)現(xiàn)新型5-脂氧酶抑制劑
　4.13.3　大麻素受體CB-1配體骨架的從頭設(shè)計(jì)
　參考文獻(xiàn)
第5章　其它設(shè)計(jì)要求和機(jī)器學(xué)習(xí)方法
　5.1　物理化學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)
　5.2　五倍律
　5.3　藥物動(dòng)力學(xué)
　5.4　吸收
　5.5　分布
　5.6　代謝
　5.7　消除
　5.8　毒性
　5.9　前藥和生物電子等排體
　5.10　機(jī)器學(xué)習(xí)方法輔助先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化
　5.11　一個(gè)重要的步驟：數(shù)據(jù)縮放
　5.12　應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行化合物庫(kù)設(shè)計(jì)
　5.13　藥效團(tuán)路線(xiàn)圖
　5.14　案例分析
　5.14.1　代謝型谷氨酸受體mGluR變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的交叉活性預(yù)測(cè)
　5.14.2　多巴胺D3受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑
　5.14.3　用于組合優(yōu)化的人工螞蟻系統(tǒng)
　參考文獻(xiàn)
附錄：專(zhuān)業(yè)詞匯中英文對(duì)照

章節(jié)摘錄

版權(quán)頁(yè)：   插圖：   3.12從頭設(shè)計(jì)中的主要和次要限制 在運(yùn)行一個(gè)自動(dòng)的從頭設(shè)計(jì)程序之前，要先完成以下兩項(xiàng)工作： （1）定義一個(gè)用于預(yù)測(cè)與靶標(biāo)結(jié)合的打分函數(shù)。所有關(guān)于配體一受體相互作用的信息形成了對(duì)候選化合物的主要限制（Primary Constraints）。這些信息來(lái)自于大分子的三維結(jié)構(gòu)和已知的參考配體小分子。依據(jù)主要限制，我們可以區(qū)分基于受體和基于配體的設(shè)計(jì)。 （2）指導(dǎo)原則（而不是結(jié)合親和力）成為次要限制（Secondary Constraints）。藥物性質(zhì)（如吸收、分布、代謝和排泄等）是藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的多維陛質(zhì)。從頭設(shè)計(jì)軟件不必總是考慮次要限制。最重要的是需要提出具有某些靶標(biāo)親和力的新的結(jié)構(gòu)類(lèi)別。 從頭設(shè)計(jì)得到的化合物不必具有所有必需的性質(zhì)。但是所能期待的是，這種方法的命中率高于隨意篩選一個(gè)化合物庫(kù)的命中率。這直接要求化合物結(jié)構(gòu)具有可合成性。這個(gè)問(wèn)題已在從頭設(shè)計(jì)發(fā)展史的早期就已經(jīng)意識(shí)到，但直到最近才被提出來(lái)。少數(shù)考慮合成難易度的從頭設(shè)計(jì)程序的共同模式，是通過(guò)虛擬反應(yīng)設(shè)計(jì)將分子構(gòu)造塊組合起來(lái)。例如，合適的構(gòu)造塊可以通過(guò)藥物分子的虛擬逆合成獲得。相同的反應(yīng)路線(xiàn)然后被用來(lái)組合產(chǎn)生候選化合物，而假設(shè)設(shè)計(jì)出的化合物會(huì)有某種程度的“類(lèi)藥性”并且只包含少量棘手結(jié)構(gòu)元素的想法是合理的。通過(guò)模擬的有機(jī)合成步驟來(lái)指導(dǎo)虛擬結(jié)構(gòu)組合，這樣每個(gè)產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)可以建議一條合成路徑。大部分先進(jìn)的程序自動(dòng)分析產(chǎn)生的合成路徑，然后從可用化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中挑選可能的合成子。 1.步驟1：定義配體一受體相互作用位點(diǎn) 基于受體的設(shè)計(jì)開(kāi)始于結(jié)合位點(diǎn)的定義。形狀限制和非共價(jià)配體一受體相互作用提供了假想的相互作用位點(diǎn)（Interaction Sites）。受體上具有氫鍵形成能力的基團(tuán)是我們研究的興趣所在，因?yàn)檫@種極性相互作用具有強(qiáng)的方向性，也因此它們通常被稱(chēng)為關(guān)鍵作用位點(diǎn)（Key Interaction Sites）。它們明確描述了在局部以一定的取向，通過(guò)互補(bǔ)的氫鍵類(lèi)型來(lái)定位配體原子位置。 基于受體的從頭設(shè)計(jì)利用各種方法從結(jié)合口袋的三維結(jié)構(gòu)來(lái)推斷相互作用位點(diǎn)。Danziger和Dean（1989）開(kāi)發(fā)的HSITE是完全自動(dòng)從頭設(shè)計(jì)軟件的前身，是為主要靶標(biāo)限制而特別開(kāi)發(fā)的軟件。HSITE運(yùn)行的輸出結(jié)果是可能的氫鍵區(qū)域分布?？赡艿南嗷プ饔梦稽c(diǎn)有理想的氫鍵的幾何形狀，這些形狀須在氫鍵長(zhǎng)度和角度的允許范圍。理想的幾何形狀和允許值來(lái)自于小分子晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的經(jīng)驗(yàn)值。之后發(fā)展的其他基于規(guī)則的方法加入了親脂相互作用位點(diǎn)、共價(jià)鍵以及金屬鍵、多中心和分叉的氫鍵。

編輯推薦

《藥物分子設(shè)計(jì):從入門(mén)到精通》編輯推薦：內(nèi)容特點(diǎn)：配套《Molecular Design: Concepts and Applications》的一本引進(jìn)版圖書(shū)；結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：編排體系新穎，從基本概念入手，由淺入深鋪展開(kāi)來(lái)，應(yīng)用大量案例并進(jìn)行案例分析；適用對(duì)象：初學(xué)者入門(mén)和已有一定基礎(chǔ)的研究人員自學(xué)參考。

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