復(fù)方丹參方的現(xiàn)代研究

前言

　　進(jìn)入新世紀(jì)，科學(xué)和人文融合是時代的主題。中醫(yī)藥學(xué)理論將人置于自然和社會環(huán)境之中，其對機(jī)體的影響呈復(fù)雜非線性表達(dá)，因此中醫(yī)中藥研究應(yīng)是整體理論指導(dǎo)下的還原分析，考慮多因素、多變量、多層次所致復(fù)雜性疾病，需要通過中藥方劑的整體綜合調(diào)節(jié)而發(fā)揮防治作用。方劑學(xué)是中醫(yī)學(xué)理論體系的重要組成部分，是中醫(yī)防治疾病的主要手段，來源于長期醫(yī)療實(shí)踐，是經(jīng)驗(yàn)和智慧的結(jié)晶。復(fù)方丹參方就是其中的一個代表。經(jīng)過30年時間發(fā)展成為科技含量高、知名度高、銷售額高的中成藥大品種之一，對這樣的名優(yōu)處方進(jìn)行深入研究和二次開發(fā)顯得尤為重要?！　√旖蛑嗅t(yī)藥大學(xué)張伯禮院士領(lǐng)導(dǎo)的專家群體，歷經(jīng)五年的時間，在藥物活性導(dǎo)向下進(jìn)行藥物化學(xué)篩選，明確了復(fù)方丹參方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是水溶性的丹酚酸類、脂溶性的丹參酮類及三七皂苷類，建立了藥材、中間體的指紋圖譜，探索了復(fù)方丹參方不同配伍主要化學(xué)成分的含量變化，建立了血清藥物化學(xué)成分的檢測方法，建立了基線等比增減設(shè)計(jì)和非線性高維小樣本信息處理方法，進(jìn)行了飲片和有效部位的配伍、配比研究，明確了各種配比的不同功效，優(yōu)選了最佳配比，建立了整體和細(xì)胞的缺氧預(yù)適應(yīng)模型，采用基因芯片等技術(shù)進(jìn)行了作用機(jī)理研究，明確了復(fù)方丹參方及其有效部位加強(qiáng)缺血預(yù)適應(yīng)的作用途徑、主次靶點(diǎn)及相關(guān)規(guī)律，為研究安全高效、質(zhì)量可控的現(xiàn)代中藥提供組方、組分配比的化學(xué)和藥理的科學(xué)依據(jù)，為完善和提供工藝及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)提供技術(shù)支撐。同時探索由經(jīng)驗(yàn)組方過渡到在經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上依靠科學(xué)數(shù)據(jù)支撐為指導(dǎo)組方的方法，建立了以組分配伍優(yōu)化設(shè)計(jì)現(xiàn)代中藥的新模式，為“名特優(yōu)”小復(fù)方中藥的二次研發(fā)開創(chuàng)了一種新思路。

內(nèi)容概要

　　“藥有個性之專長，方有合群之妙用”。世紀(jì)之交，以王永炎院士、張伯禮院士為首席科學(xué)家、由多學(xué)科學(xué)人組成的團(tuán)隊(duì)，承擔(dān)了國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項(xiàng)目（973項(xiàng)目）中方劑關(guān)鍵科學(xué)問題的基礎(chǔ)研究的子課題——復(fù)方丹參方的現(xiàn)代研究。本書集“復(fù)方丹參方的現(xiàn)代研究”課題組專家群體的原創(chuàng)性工作于一體，充分展示了復(fù)方丹參方研究的最新成果。    全書共分為10章，包括復(fù)方丹參方的文獻(xiàn)研究、藥效物質(zhì)研究、體內(nèi)過程研究、配伍配比規(guī)律研究、作用機(jī)制研究、毒理學(xué)研究、臨床研究及其不良反應(yīng)等方面的內(nèi)容，并闡述了復(fù)方丹參方的組方理論及其對現(xiàn)代中藥研發(fā)的貢獻(xiàn)，介紹了中藥復(fù)方的方法學(xué)研究。書中反映了符合循證醫(yī)學(xué)理念和藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范原則的方案設(shè)計(jì)，系統(tǒng)評價了復(fù)方丹參方的臨床研究現(xiàn)狀及該藥的不良反應(yīng)，從整體、器官、細(xì)胞、分子四個層次的藥理水平揭示了復(fù)方丹參方標(biāo)本兼顧治療心血管病的科學(xué)內(nèi)涵。另外，對“復(fù)方丹參方的現(xiàn)代研究”課題組在方法學(xué)上所做的開拓性工作也進(jìn)行了總結(jié)，為探索建立研制現(xiàn)代中藥的新模式提供了技術(shù)方法學(xué)的支撐。    本書對中醫(yī)內(nèi)科、心血管科、老年病科的臨床醫(yī)師及從事中藥藥理、中醫(yī)藥研發(fā)工作的研究人員、研究生等，均有重要的參考價值。

作者簡介

　　張伯禮，教授，博士生導(dǎo)師，中國工程院院士。從事中醫(yī)治療心腦血管疾病和中醫(yī)藥現(xiàn)代化基礎(chǔ)研究。繼承中醫(yī)理論，積極采用現(xiàn)代科學(xué)方法，較深人地進(jìn)行了血管性癡呆、中風(fēng)、高黏滯血癥及中醫(yī)藥對神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用的研究。承擔(dān)了國家“973”計(jì)劃項(xiàng)目“方劑關(guān)鍵科學(xué)問題”研究，任首席科學(xué)家助理，2004年繼任首席科學(xué)家，并主持了復(fù)方丹參方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用原理研究；2005年起擔(dān)任“973”計(jì)劃項(xiàng)目“方劑配伍規(guī)律研究”首席科學(xué)家。他積極引進(jìn)現(xiàn)代工程技術(shù)，建立了全國第一個中醫(yī)工程研究所，系統(tǒng)進(jìn)行了舌診客觀化、證候規(guī)范化研究。承擔(dān)的科研課題有：國家“七五”至“十五”科技攻關(guān)項(xiàng)目5項(xiàng)、“973”計(jì)劃項(xiàng)目2項(xiàng)、“863”計(jì)劃項(xiàng)目2項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目3項(xiàng)，省部級研究項(xiàng)目16項(xiàng)。獲國家科技進(jìn)步獎4項(xiàng)，國家發(fā)明獎1項(xiàng)，省部級科技進(jìn)步一等獎6項(xiàng)、二等獎12項(xiàng)，授權(quán)專利9項(xiàng)。已經(jīng)形成采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)理論和方法研究中醫(yī)藥學(xué)的突出特色，取得了一批重要成果。培養(yǎng)了博十研究生30名，碩士研究生46名。發(fā)表論文76篇（第一作者）。

書籍目錄

第一章  復(fù)方丹參方文獻(xiàn)研究  第一節(jié)  復(fù)方丹參方的起源及應(yīng)用    一、起源    二、應(yīng)用概況  第二節(jié)  丹參、三七、冰片的本草考證    一、丹參的本草研究    二、三七的本草研究    三、冰片的本草研究  第三節(jié)  丹參、三七、冰片的GAP研究    一、丹參的GAP研究    二、三七的GAP研究    三、冰片的GAP研究  第四節(jié)  丹參、三七、冰片的化學(xué)研究    一、丹參的化學(xué)研究    二、三七的化學(xué)研究    三、冰片的化學(xué)研究  第五節(jié)  丹參、三七、冰片及復(fù)方丹參方的藥理研究    一、丹參的藥理研究    二、三七的藥理研究    三、冰片的藥理研究    四、復(fù)方丹參方的藥理研究  第六節(jié)  復(fù)方丹參方的提取工藝與劑型研究    一、提取工藝研究    二、劑型研究    三、質(zhì)量控制研究第二章  復(fù)方丹參方藥效物質(zhì)研究  第一節(jié)  丹參藥材的質(zhì)量控制研究    一、丹參藥材脂溶性、水溶性成分的分析方法    二、標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制    三、方法的評價    四、樣品含量分析    五、結(jié)論  第二節(jié)  不同來源丹參藥材的指紋圖譜研究    一、丹參指紋圖譜    二、系統(tǒng)適用性參數(shù)    三、指紋圖譜方法學(xué)考察    四、指紋圖譜數(shù)據(jù)  第三節(jié)  復(fù)方丹參方及單味藥的指紋圖譜研究    一、丹參指紋圖譜    二、三七指紋圖譜    三、復(fù)方丹參方指紋圖譜    四、結(jié)果  第四節(jié)  丹參水溶性有效組分的分離分析研究    一、丹參水溶性有效組分的質(zhì)譜分析    二、不同干燥方式對丹參水溶性有效組分影響的分析    三、丹參水溶性有效組分主要成分的分離和結(jié)構(gòu)鑒定  第五節(jié)  不同配比復(fù)方丹參方主要化學(xué)成分的含量測定    一、復(fù)方丹參方丹參水溶性成分的含量測定    二、復(fù)方丹參方丹參脂溶性成分的含量測定    三、復(fù)方丹參方三七皂苷類成分的含量測定  第六節(jié)  復(fù)方丹參方化學(xué)時變性研究    一、丹參水溶性成分的穩(wěn)定性考察    二、丹參脂溶性成分的穩(wěn)定性考察    三、三七皂苷類成分的穩(wěn)定性考察    四、結(jié)果    五、結(jié)論第三章  復(fù)方丹參方體內(nèi)過程研究  第一節(jié)  復(fù)方丹參滴丸的藥代動力學(xué)研究    一、實(shí)驗(yàn)材料    二、實(shí)驗(yàn)方法    三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果及討論    四、小結(jié)  第二節(jié)  復(fù)方丹參方血清藥化學(xué)的動態(tài)研究    一、大鼠灌服復(fù)方丹參方后血清中丹參素的測定    二、大鼠灌服復(fù)方丹參方后血清中人參皂苷Rg1、Rb1的測定  第三節(jié)  丹酚酸B的體內(nèi)過程研究    一、在模擬消化道體液中的穩(wěn)定性研究    二、丹酚酸B的腸吸收動力學(xué)    三、丹酚酸B在人體糞便中的離體溫孵研究    四、結(jié)論  第四節(jié)  丹參酮ⅡA的藥代動力學(xué)研究    一、生物樣品中丹參酮ⅡA的高靈敏度定量分析方法    二、丹參酮ⅡA體內(nèi)外藥代動力學(xué)研究    三、結(jié)語第四章  復(fù)方丹參方配伍配比規(guī)律研究  第一節(jié)  復(fù)方丹參方抗心肌缺血的基線研究    一、對結(jié)扎大鼠心肌梗死面積的影響    二、對結(jié)扎大鼠心電圖的影響    三、對結(jié)扎大鼠心肌酶的影響    四、對結(jié)扎大鼠脂質(zhì)過氧化物的影響    五、基線研究的提示  第二節(jié)  丹參、三七全成分配伍配比研究    一、丹參、三七全成分配比優(yōu)化的整體實(shí)驗(yàn)研究    二、丹參、三七全成分配比優(yōu)化的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究  第三節(jié)  丹參、三七組分配伍配比研究    一、丹酚酸B／丹參酮ⅡA不同配比對心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響    二、丹酚酸B／丹參酮ⅡA不同配比對心肌細(xì)胞的影響    三、丹酚酸B／三七總皂苷不同配比對大鼠離體心臟冠脈流量的影響  第四節(jié)  新復(fù)方丹參方與原復(fù)方丹參方的藥效學(xué)比較研究    一、新復(fù)方丹參方與原復(fù)方丹參方抗垂體后葉素致大鼠急性心肌缺血的藥效比較研究    二、新復(fù)方丹參方與原復(fù)方丹參方對麻醉犬心肌缺血的藥效比較研究第五章  復(fù)方丹參方作用機(jī)制研究  第一節(jié)  復(fù)方丹參方加強(qiáng)心肌缺血預(yù)適應(yīng)的作用    一、復(fù)方丹參方加強(qiáng)缺血性預(yù)適應(yīng)對心肌的保護(hù)作用    二、復(fù)方丹參方加強(qiáng)缺血預(yù)適應(yīng)對心肌保護(hù)作用的機(jī)制  第二節(jié)  復(fù)方丹參方及有效組分對血小板功能的影響及其作用機(jī)制研究    一、丹參、三七的有效組分對正常大鼠血小板功能影響及其作用機(jī)制探討    二、大鼠腎上腺素血瘀模型的建立    三、復(fù)方丹參方對腎上腺素血瘀模型大鼠血小板功能影響及其作用機(jī)制探討    四、丹參、三七的有效組分對腎上腺素血瘀模型大鼠血小板功能及其作用機(jī)制探討  第三節(jié)  丹酚酸B加強(qiáng)心臟細(xì)胞缺氧預(yù)適應(yīng)作用的研究    一、丹酚酸B預(yù)適應(yīng)的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用研究    二、丹酚酸B預(yù)適應(yīng)的心肌細(xì)胞保護(hù)作用研究    三、丹酚酸B對缺氧心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間黏附分子表達(dá)的影響  第四節(jié)  丹參酮影響血管平滑肌細(xì)胞增殖作用的研究    一、丹參不同組分對血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響    二、丹參酮對大鼠VSMC增殖作用機(jī)制研究  第五節(jié)  丹參單體丹酚酸B及丹參酮ⅡA多靶點(diǎn)作用機(jī)制研究    一、丹參單體對家兔動脈粥樣硬化模型的多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)  作用    二、丹參單體對血管內(nèi)皮細(xì)胞NF-kB及相關(guān)因子影響的實(shí)驗(yàn)研究    三、丹參單體對動脈粥樣硬化過程中血管平滑肌細(xì)胞NF-kB及相關(guān)因子影響的實(shí)驗(yàn)研究  第六節(jié)  三七總皂苷治療心血管疾病的作用機(jī)制研究    一、對心肌細(xì)胞膜鈣離子通道的影響    二、對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用    三、對血管平滑肌增殖的影響    四、抗血栓、抗血小板聚集    五、對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用  第七節(jié)  丹酚酸B與三七總皂苷配伍抗心肌缺血作用的分子機(jī)制研究    一、丹酚酸B與三七總皂苷配伍對心肌缺血大鼠血流動力學(xué)的影響    二、丹酚酸B與三七總皂苷配伍對心肌缺血大鼠基因表達(dá)譜的影響  第八節(jié)  復(fù)方丹參方活性單體對人血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)    一、實(shí)驗(yàn)材料    二、實(shí)驗(yàn)方法    三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果    四、結(jié)論  第九節(jié)  冰片的佐使作用及靶標(biāo)研究    一、天然冰片或合成冰片組方的復(fù)方丹參對垂體后葉素致大鼠急性心肌缺血的影響    二、不同劑量天然冰片組方的復(fù)方丹參方對垂體后葉素致大鼠急性心肌缺血的影響    三、冰片對大鼠血漿及下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)和血漿血管活性物質(zhì)的影響  第十節(jié)  冰片及其配伍“開竅”作用的現(xiàn)代研究    一、血腦屏障體外模型的建立及冰片對其藥物通透性影響的研究    二、冰片及配伍誘導(dǎo)大鼠腦缺血再灌注損傷神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)    三、冰片對大鼠肝P450酶的影響研究第六章  復(fù)方丹參方毒理學(xué)研究  第一節(jié)  復(fù)方的毒理學(xué)研究  第二節(jié)  丹參的毒理學(xué)研究  第三節(jié)  三七的毒理學(xué)研究  第四節(jié)  冰片的毒理學(xué)研究    一、冰片的一般毒理研究    二、冰片的特殊毒理研究    三、冰片的其他毒理研究第七章  復(fù)方丹參方臨床研究  第一節(jié)  復(fù)方丹參制劑治療冠心病心絞痛隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價    一、材料與方法    二、結(jié)果    三、討論    四、結(jié)論  第二節(jié)  中醫(yī)藥臨床研究評價存在的問題    一、中醫(yī)證候缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)    二、臨床療效評價指標(biāo)不合理    三、臨床研究方法存在不足    四、中藥安全性評價欠缺  第三節(jié)  中醫(yī)藥臨床研究方案設(shè)計(jì)范例    一、研究目的    二、試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)    三、受試者選擇    四、治療方法    五、療效性指標(biāo)觀測    六、不良事件    七、數(shù)據(jù)管理    八、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析    九、倫理學(xué)要求    十、試驗(yàn)的注冊第八章  中藥復(fù)方研究的方法學(xué)  第一節(jié)  中藥復(fù)方優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法舉隅    一、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的定義及應(yīng)用于中醫(yī)的歷史    二、目前用于復(fù)方優(yōu)化的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法    三、復(fù)方優(yōu)化研究中設(shè)計(jì)方法存在問題  第二節(jié)  基線等比增減設(shè)計(jì)方法的建立  第三節(jié)  中藥方劑優(yōu)化研究中信息分析方法及問題    一、直觀分析法    二、根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)建模并優(yōu)化的方法  第四節(jié)  高維數(shù)小樣本多效應(yīng)信息處理方法    一、高維小樣本藥理學(xué)數(shù)據(jù)(重復(fù)測量設(shè)計(jì)資料)評價中的問題    二、PARM算法的背景和基本思想    三、PARM算法的步驟與分析    四、PA：RM算法對丹參、三七不同配比的藥效分析    五、丹參、三七不同配比的多目標(biāo)模糊優(yōu)化研究    六、系統(tǒng)聚類分析在丹參／三七配比優(yōu)化實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理中的運(yùn)用第五節(jié)  ED-NM-MO三聯(lián)法在中藥優(yōu)選中的應(yīng)用    一、ED-NM-MO三聯(lián)法簡介    二、丹參／三七配比的ED-NM-MO三聯(lián)法優(yōu)化-    三、討論第九章  復(fù)方丹參方組方理論及其對現(xiàn)代中藥研發(fā)的貢獻(xiàn)  第一節(jié)  復(fù)方丹參方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)    一、復(fù)方丹參方組方特點(diǎn)    二、復(fù)方丹參方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)  第二節(jié)  復(fù)方丹參方治療冠心病的作用機(jī)制    一、整體水平    二、細(xì)胞水平    三、分子水平  第三節(jié)  組分配伍優(yōu)化設(shè)計(jì)研制現(xiàn)代中藥模式的建立    一、組分配伍理論的形成    二、組分配伍中藥的研制方法第十章  復(fù)方丹參方不良反應(yīng)  第一節(jié)  復(fù)方丹參方不良反應(yīng)綜述    一、復(fù)方丹參方中各組成藥物的不良反應(yīng)    二、丹參復(fù)方制劑的不良反應(yīng)  第二節(jié)  原因與對策    一、不良反應(yīng)分析    二、對策與建議后記相關(guān)英文縮寫與中文名詞術(shù)語對照附圖

章節(jié)摘錄

　　第一章　復(fù)方丹參方文獻(xiàn)研究　　第一節(jié)　復(fù)方丹參方的起源及應(yīng)用　　一、起源　　“一味丹參，功同四物”。丹參在我國的應(yīng)用已有上千年的歷史，以其良好的臨床療效得到了廣大應(yīng)用者的認(rèn)可，目前臨床上常將丹參和其他藥物配伍應(yīng)用?！　?fù)方丹參方包括丹參、三七、冰片三味中藥，由上海中藥二廠于1975年研制，1977年研制成功并投產(chǎn)。具有活血化瘀、理氣止痛之功效，用于冠心病、心絞痛、胸悶等癥狀，療效確切，已列入國家基本藥品目錄?！吨腥A人民共和國藥典》1977年版、1985年版、1995年版、2000年版及2005年版均有收載?！　?fù)方丹參方最早的劑型為片劑，但由于其原生產(chǎn)工藝過程中丹參浸膏稠度大，制粒時易黏附在容器壁上造成損耗，且與三七粉難以混勻，影響了產(chǎn)品質(zhì)量。近二十余年來，廣大醫(yī)藥工作者對復(fù)方丹參片在改進(jìn)劑型、質(zhì)量控制、藥理毒理、臨床評價等方面開展了廣泛的研究，其制劑研究經(jīng)歷了片劑、膠囊劑、軟膠丸劑、口服液、顆粒劑、浸膏劑、貼劑、注射劑、滴丸劑以及口腔噴霧劑等多種劑型。復(fù)方丹參新劑型的研制成功，不僅提高了產(chǎn)品質(zhì)量和療效，而且減少了副作用，為臨床提供了更多的選擇?！　《?、應(yīng)用概況　　復(fù)方丹參方由丹參、三七、冰片三味藥物組成。丹參味苦，性微寒，人于心、心包、肝經(jīng)，有活血化瘀、清心涼血、除煩安神之功，為活血化瘀之要藥；三七則是五加科人參屬植物，味甘、微苦，性溫，人肝、胃經(jīng)，有化瘀止血、活血定痛之效，為血證之良藥；兩藥伍用，活血而不動血，止血而不留瘀，共奏活血化瘀之功，用于血瘀之胸痹心痛，效果頗佳。冰片味辛、苦，歸于心、脾、肺經(jīng)，具有開竅醒神、散郁火、去翳明目、消腫止痛之功效，佐丹參、三七活血之功，并起到開竅、散結(jié)、止痛之作用。

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