泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解

前言

　　一百多年來，蛋白質(zhì)合成的研究受到了廣泛重視并取得豐碩的成果，已獲得至少五次諾貝爾獎(jiǎng)。然而，在很長時(shí)間內(nèi)蛋白質(zhì)降解的研究并未引起足夠重視；直到2004年Ciechanover、Hershko和Rose因發(fā)現(xiàn)泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解而獲得諾貝爾獎(jiǎng)之后，這一情形才有明顯改觀。泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解通路是基因和蛋白質(zhì)功能的主要調(diào)節(jié)者和終結(jié)者，控制著真核細(xì)胞內(nèi)絕大多數(shù)蛋白質(zhì)的降解?！　≡撏氛{(diào)控著兒乎所有動(dòng)植物的生命活動(dòng)，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡、DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)質(zhì)量控制等，并參與病原體的入侵、致病和人體的免疫應(yīng)答等過程。它的異常會導(dǎo)致癌癥和神經(jīng)退行性疾病等人類多種重大疾病。一種該通路的特異性抑制劑Velcade/PS-341已于2003年成功地用于治療多發(fā)性骨髓瘤。近十年來，與泛素化修飾方式類似的一系列蛋白質(zhì)類泛素化修飾（包括SUMO、ISGI5、NEDD等）被發(fā)現(xiàn)，它們的生物學(xué)意義涉及細(xì)胞生命活動(dòng)的各個(gè)方面?？傊擃I(lǐng)域已成為現(xiàn)代生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。我國在此領(lǐng)域雖然起步較晚，但正呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展之勢?！　∽鳛榉核亟閷?dǎo)的蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域的第一本中文專著，該書較為系統(tǒng)和深入地介紹了泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解的基本理論及相關(guān)實(shí)驗(yàn)技術(shù)。在全面介紹本領(lǐng)域研究進(jìn)展的同時(shí)，也在一定程度上反映了我同科學(xué)家所取得的相關(guān)研究成果。該書的編者幾乎都是國內(nèi)活躍在第一線并在該領(lǐng)域奮斗多年的科學(xué)工作者。相信它的出版將會促進(jìn)我國在這一關(guān)鍵領(lǐng)域的研究，并將惠及整個(gè)生命科學(xué)的發(fā)展?！　￡愺谩　∩虾＝煌ù髮W(xué)瑞金醫(yī)院　　中國人民共和國衛(wèi)生部

內(nèi)容概要

蛋白質(zhì)是生物體內(nèi)細(xì)胞和組織的基本構(gòu)成物質(zhì)，它還構(gòu)成機(jī)體中參與調(diào)節(jié)各種細(xì)胞和生理活動(dòng)的生命活性物質(zhì)，包括催化體內(nèi)各種生物化學(xué)反應(yīng)的酶，調(diào)節(jié)機(jī)體生長、發(fā)育并行使正常生理功能的激素，抵御外來細(xì)菌病毒的抗體及免疫類物質(zhì)，運(yùn)載許多重要代謝物質(zhì)、營養(yǎng)素的載體。當(dāng)機(jī)體需要時(shí)，蛋白質(zhì)還可以被代謝分解，釋放出能量。幾乎所有的蛋白質(zhì)都處于不斷的合成與分解的動(dòng)態(tài)之中，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)半衰期的差別很大，從幾分鐘到幾年。    泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解通路控制著真核細(xì)胞內(nèi)絕大多數(shù)蛋白質(zhì)的選擇性降解，是基因和蛋白質(zhì)功能的主要調(diào)節(jié)者和終結(jié)者，并掌控著幾乎所有動(dòng)植物的生命活動(dòng)。它的異常會導(dǎo)致癌癥或神經(jīng)退行性疾病等多種人類重大疾病的發(fā)生。因此，對該通路的調(diào)控已成為疾病治療中的一種創(chuàng)新性方法。2003年，一種蛋白質(zhì)降解的特異性抑制劑Velcade／PS-341已成功地應(yīng)用于治療多發(fā)性骨髓瘤。    雖然國外已有多本外文專著介紹泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解，但國內(nèi)尚無同類中文書籍出版，很難滿足我國讀者的需要。本書系統(tǒng)而深入地介紹該領(lǐng)域的基本理論、實(shí)驗(yàn)技術(shù)及應(yīng)用前景，共分八章：①蛋白質(zhì)降解概論；②泛素、類泛素、泛素化及類泛素化；③泛素激活酶；④泛素載體蛋白；⑤泛素連接酶；⑥去泛素化及去泛素化酶；⑦蛋白酶體；⑧泛素一蛋白酶體通路與藥物開發(fā)。除第一章外，每章包括基本理論和實(shí)驗(yàn)技術(shù)兩個(gè)部分。本書可作為從事生命科學(xué)研究的研究生、科研人員，以及從事藥物或相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)的企業(yè)人員的參考書，也可作為有志從事生命科學(xué)研究的本、?？茖W(xué)生（包括理、工、農(nóng)、林、醫(yī)、環(huán)境等相關(guān)學(xué)科）的課外讀物。

作者簡介

邱小波，北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授。1996年獲得美國南加州大學(xué)分子藥理與毒理專業(yè)的博士學(xué)位，1997-2005年在美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作，2005年回國工作。

書籍目錄

第一章  蛋白質(zhì)降解概論　第一節(jié)  泛素一蛋白酶體通路概述　第二節(jié)  泛素一蛋白酶體通路的異常與人類重大疾病的發(fā)生　第三節(jié)  溶酶體及其在蛋白質(zhì)降解中的作用  　第四節(jié)  泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解研究的歷史背景、現(xiàn)狀與前景第二章  泛素、類泛素、泛素化及類泛素化　第一節(jié)  泛素及類泛素蛋白　第二節(jié)  泛素結(jié)合蛋白  　第三節(jié)  泛素化及類泛素化第三章  泛素激活酶E1　第一節(jié)  概述　第二節(jié)  泛素激活酶E1的表達(dá)和純化　第三節(jié)  人泛素激活酶E1 APPBPl一UBA3異二聚體復(fù)合物的表達(dá)和純化　第四節(jié)  激活酶E1 UbE1L的表達(dá)和純化第四章  泛素載體蛋白E2　第一節(jié)  概述　第二節(jié)  泛素載體蛋白IJbc4／5家族的表達(dá)和純化　第三節(jié)  泛素載體蛋白Cdc34．和Ubct3·Mms2的表達(dá)和純化　第四節(jié)  泛素載體蛋白Ubc12介導(dǎo)的NEDD8修飾反應(yīng)　第五節(jié)  泛素載體蛋白u(yù)bc9的表達(dá)、純化和活性鑒定　第六節(jié)  熒光共振能量轉(zhuǎn)移方法分析suMO的修飾　第七節(jié)  檢測E2-泛素硫酯中間產(chǎn)物形成的高通量方法第五章  泛素連接酶　第一節(jié)  概述　第二節(jié)  實(shí)驗(yàn)技術(shù)第六章  去泛素化及去泛素化酶　第一節(jié)  概述　第二節(jié)  實(shí)驗(yàn)技術(shù)第七章  蛋白酶體　第一節(jié)  概述　第二節(jié)  蛋白酶體活性測定　第三節(jié)  蛋白酶體及其激活物的純化與分析第八章  泛素一蛋白酶體通路與藥物開發(fā)　第一節(jié)  概述　第二節(jié)  蛋白酶體抑制劑　第三節(jié)  泛素連接酶抑制劑  　第四節(jié)  用嵌合蛋白法啟動(dòng)底物蛋白質(zhì)降解主要專業(yè)名詞英漢對照

章節(jié)摘錄

　　第一章 蛋白質(zhì)降解概論　　蛋白質(zhì)降解調(diào)控著動(dòng)植物體內(nèi)幾乎所有的生命活動(dòng)。蛋白質(zhì)在行使其功能后，需在特定的時(shí)空條件下被降解；蛋白質(zhì)在合成、折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)、或行使功能過程中發(fā)生錯(cuò)誤或損傷時(shí)，需被及時(shí)降解和清除；食物中的蛋白質(zhì)，也要經(jīng)過蛋白質(zhì)降解酶的作用降解為多肽或氨基酸才能被人體吸收。人類細(xì)胞中存在著兩類主要的蛋白質(zhì)降解途徑，即溶酶體和泛素一蛋白酶體通路。前者無需能量，主要降解細(xì)胞外和細(xì)胞膜蛋白質(zhì)；后者則是一種耗能的高效、特異的蛋白質(zhì)降解過程，控制著動(dòng)植物細(xì)胞內(nèi)絕大多數(shù)蛋白質(zhì)的降解。一百多年來，蛋白質(zhì)生物合成的研究備受青睞，但蛋白質(zhì)降解這一領(lǐng)域則被長期忽略。直到近幾年，尤其是2004年關(guān)于泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)以后，蛋白質(zhì)降解研究才在國際上被引起廣泛重視。人們現(xiàn)已清楚地認(rèn)識到，蛋白質(zhì)的降解與合成同樣重要。本章將簡要介紹泛素一蛋白酶體通路和溶酶體的組成、生理功能及其與疾病的關(guān)系，回顧泛素一蛋白酶體通路的研究歷史，分析該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀，并展望其研究前景?！　〉谝还?jié)　泛素一蛋白酶體通路概述　　蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的直接執(zhí)行者，生命過程中幾乎所有的環(huán)節(jié)都與蛋白質(zhì)有關(guān)?！暗鞍踪|(zhì)”一詞最早源于1838年，是從希臘文“proteios”衍生而來，意為首要的物質(zhì)。一百多年來，科學(xué)家們已對蛋白質(zhì)合成進(jìn)行了大量的研究并取得了輝煌的成就，與其相關(guān)的研究至少已有五項(xiàng)被授予諾貝爾獎(jiǎng)。蛋白質(zhì)合成固然重要，但蛋白質(zhì)降解對生命的意義并不亞于蛋白質(zhì)合成。在人類基因組中，與蛋白質(zhì)合成相關(guān)的基因約占1％，而與蛋白質(zhì)降解相關(guān)的基因則超過3％。

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